Описторхоз

[vsemintheworld]

Спасибо, Анна большое! Перешёл на сообщение и завис опять в прошлом форума на пару часов, ведь сколько инфы, сколько людей и судеб, уму не постежимо просто

Ещё бы знать их судьбу после стольких лет с тех пор! У неё дозировки указаны конские, к тому же побочка появилась серьёзная...

 

[Karabas_19]

Ещё бы знать их судьбу после стольких лет с тех пор! У неё дозировки указаны конские, к тому же побочка появилась серьёзная...

Ну бок у меня и так болит, а дозу можно и по инструкции взять на первый раз, там чувак потом писал что ему помогло и один день он принял к тому же а судьба если бы не завидная у кого была то форум этот давно бы прикрыли уже

 

[zdark]

судьба если бы не завидная у кого была то форум этот давно бы прикрыли уже

Не прикроют.
На сайте боррелиоза висит до сих пор очень поучительная история, как люди лечат не то, что надо.
Там женщину, мать-одиночку двоих детей, убедили, что у нее боррелиоз. Пила она тоннами антибиотики, скидывали ей деньги, чтобы анализы отправить в Германию, лежала раз 15 в разных больницах. В итоге, цирроз и самоубийство. Дети остались сиротами. Одна добрая женщина оплатила патологоанотома и оказался у женщины бруцеллез.

Все форумы - это секта. Зайдешь на форум боррелиоза, там обязательно тебе найдут боррелиоз и впридачу кучу ко-инфекций.
Зайдешь на сайт хронического простатита или на подобные тематические форумы, там тебе найдут трихомониаз, гонорею и хламидии.
Зайдешь на форум, где вирусы лечат, там вирусы тоже будешь лечить.
Зайдешь в секту филярий. Там филярий будут лечить.
Зайдешь сюда, тут описторхоза будут лечить, да еще стронгов и нетамод пролечат, когда упускают важного паразита - карликового цепня.

 

[zdark]

Отвечу для новеньких, может полезно будет кому-то.

1. Моно-паразитоза не бывает. Если вы начали копать проблему, значит накопился букет 5-10 видов паразитов(инфекционная статистика).
Описторхоз открывает двери остальным паразитам в кишечник, тем что снижает качество желчи.
Описторхоз занимает первое место, по причине которой образуются биоплёнки кишечника.
Биоплёнки дают хронические заболевания и имеют резистентность к антибиотикам.
2. Так-как моно-паразитоза не бывает, имеет смысл проходить антипаразитарную программу широкого спектра, а она начинается с кишечных паразитов. Причина - простая элиминация, снизиться общая токсическая и иммунная нагрузка. Если начать с печени(системную терапию) то начнут гибнуть печёночные, кишечные и тканевые паразиты, состояние может быть тяжёлым и опасным в таком случае.
3. Начиная с кишечных паразитов - нужно использовать препараты с низкой биодоступностью(например мебендазол, пирантел, никлозамид или альбендазол без жиров)
Избавление от кишечных проводится с повторениями через 7-10 дней.
Условия успешного лечения - диете на свежих соках, смузи, овощах, фруктах.
Соки - не ограничено, смузи 1:6, овощи фрукты - минимум, например 1 яблоко и 1 банан в день.

Классическая схема: 4/7/3/10/2
4 дня албендазол - 7 дней перерыв
3 дня албендазол - 10 дней перерыв
2 дня албендазол. (большая часть кишечных ликвидирована)

4. Избавление от печёночных/поджелудочных паразитов.
а) Протеазная терапия + терапия нацеленная на желчеотток.
б) Основная терапия - триклабендазол в комбинации с празиквантелом с маслом на фоне приёма ферментов и урсосана.
Основной урон паразитам наноситься препаратами которые попали в желчь, реология желчи должна быть хорошей, описторхи не должны быть в слизи, поэтому ферменты+урсосан перед, на протяжении лечения, и после лечения.

5. Далее уничтожение биоплёнок кишечника, так-как сами они никуда не уйдут, слишком сложная структура, а хронических заболеваний дают кучу. Если вкратце то Nac+ферменты+эфирные масла+антибиотики с последующим заселением флоры.

6. Смотреть что осталось по симптомам.
Остаться могут токсокароз, рыбный бычий свиной цепни, тканевые паразиты, вирусы, кандида.
Заниматься ими, насыщаться биодоступным йодом с кофакторами, поддерживать флору ацидофильными полезными бактериями, восстанавливать провалы витаминов и минералов.

*Год назад попал в этот чат, протравил описторхов, посыпалась лента, начал изучать глубже как справится, и постепенно пришёл к тому что описал выше, другой подход не работает.
Кто глубоко капает, советую книгу Бейсембаева.Е.А - там много практических историй и статистики, а так-же основы подхода к этиотропному лечению. "Пирамида патогенов" - так-же относиться к базовому правилу.

Вот умник тут сидел. Куда делся?
Составил алгоритм лечения для новичков, когда сам не вылечился до конца. Как можно идти по стопам такого человека, когда он сам не разобрался, что у него на выходе осталось.
Описторхоза он пишет, что протравил Тодикампом. Откуда он знает, что вывел его до конца? Когда не было контрольных зондирований. Чисто субъективно, по симптомам.
Карликового цепня он пишет, что вывел эфирными маслами за 10 дней. Спросила - как убедились, что вывели? Он - они перестали выходить. Но при этом выходят какие-то "рукава" из заднего отверсития, которые данный человек относит к биопленкам и утрверждает, что биопленки являются причиной его хрони.
Похудеть за год на 10 кг, лить масла во все дырки - это так называемый "мягкий протокол" по лечению глистов.
Смотреть, что осталось по симптомам - а где анализы на ту же токсокару, которая может взлететь на кривых курсах Альбендазола? Ее надо лечить первую, если титр большой. Немозол пить длительно, с жирами. На этом курсе зацепишь и многих других паразитов.
Нельзя под всех написать один протокол лечения. Это в корне неправильный подход. Всегда надо подходить индивидуально ко всем клиническим случаям.

 

[Anna30]

@vsemintheworld, Вы про женщину, которая оригинал сообщения писала? Там какие-то побочки от трикло были? Я, просто, честно не помню, перечитать надо будет. У меня побочек от этой схемы не было, но, разумеется, я не имею в виду, что они невозможны и что схема абсолютно безопасна.

 

[Anna30]

@vsemintheworld, Вы про женщину, которая оригинал сообщения писала? Там какие-то побочки от трикло были? Я, просто, честно не помню, перечитать надо будет. У меня побочек от этой схемы не было, но, разумеется, я не имею в виду, что они невозможны и что схема абсолютно безопасна.

А все увидела, но не факт, что это побочка от трикло, я за собой того, что она описала, не заметила ...

 

[vsemintheworld]

@Anna30,

А все увидела, но не факт, что это побочка от трикло, я за собой того, что она описала, не заметила ...

А улучшение какое-то от такого большого количества трикло вы какие-то ощутили?

 

[Anna30]

@vsemintheworld, тоже нет, в принципе ничего не поменялось ни в лучшую, ни в худшую сторону

 

[vsemintheworld]

@vsemintheworld, тоже нет, в принципе ничего не поменялось ни в лучшую, ни в худшую сторону

Вот в том то и дело- у меня, как и у многих других, закралось сомнение в этом препарате- у многих- эффект непонятный(если вообще случился какой-либо). В то время как на другую классику ответ организма всегда есть(я о, естессно: биле, альбе, никле)- даже традиционные небольшие нормы(как в инструкциях) дают существенный эффект.

 

[zdark]

Ленточный червь, выявленный во время колоноскопии. Колоноскоп Olympus CF-180AL Врач Безносиков Н.Н. "РГС-Мед", г. Сыктывкар. Пациент Л., 33 г., охотник. Колоноскопию выполняет впервые, обратился впервые, жалобы на частый жидкий стул, тошноту без рвоты, боли в правой подвздошной области при надавливании.

 

[zdark]

Аскаридоз у 75-летнего мужчины с заворотом тонкой кишки: клинический случай

Ascaris lumbricoides и Ascaris suum — наиболее распространённые гельминты, передающиеся через почву, у людей и свиней соответственно. Зоонозный потенциал A. suum является предметом споров на протяжении десятилетий. Целью данного исследования было представить случай аскаридоза у человека, вызванного A. suum, на юге Италии.

Презентация кейса 75-летний мужчина обратился в хирургическое отделение в Авеллино (южная Италия) с жалобами на боль в животе и рвоту. При физикальном обследовании были выявлены вздутие живота и болезненность в области живота. Компьютерная томография показала наличие уровней жидкости и газа и растяжение тонкой кишки. Во время диагностической лапаротомии была выявлена заворот тонкой кишки с мезентеритом, а также, что удивительно, внутрипросветный червь. Червь был извлечён с помощью небольшой энтеротомии и идентифицирован как взрослая самка A. suum на основании морфологического и молекулярного анализа. Анализ кала показал наличие неоплодотворённых яиц Ascaris с интенсивностью 16 яиц на грамм (ЭГ) кала. Пациенту назначили мебендазол по 100 мг два раза в день в течение 3 дней. Послеоперационное течение было стабильным, через 3 дня пациенту разрешили есть самостоятельно, а через 12 дней выписали.

Выводы В этом отчёте показано, что A. suum может быть возбудителем зооноза у человека. Таким образом, при кишечной непроходимости без очевидной этиологии для постановки точного диагноза следует учитывать возможность гельминтоза, особенно у пациентов, живущих в сельской местности.

 

[zdark]

Гастрографин представляет собой водорастворимое контрастное вещество, используемое при рентгенографии ЖКТ. Обнаружено, что оно оказывает антигельминтный эффект на кишечных цестод (Taenia saginata, D. latum, Diplogonoporus grandis), хотя о механизме его антигельминтного действия сведений нет. Гастрографин (300 мл) дают после приема послабляющего раствора. Его вводят через дуоденальный зонд через рот, продвигая до дуоденального изгиба. При рентгеноскопии червь виден как рентгенопрозрачное затенение. Когда паразит достигает прямой кишки, у пациента стимулируют дефекацию.

 

[zdark]

На сайте Bayer's Animal Health Division говорится: «Празиквантел активен в отношении цестод (ленточных червей). Празиквантел всасывается, метаболизируется в печени и выводится с желчью. При попадании в пищеварительный тракт с желчью проявляется цестоцидное действие. После воздействия празиквантела ленточный червь теряет способность противостоять перевариванию в организме млекопитающего». Из-за этого после приёма празиквантела очень редко выходят целые ленточные черви, включая сколексы (множественное число от «сколекс»). Во многих случаях в кале можно увидеть только разрушенные и частично переваренные части ленточных червей. Большинство ленточных червей перевариваются и не обнаруживаются в кале.

 

[zdark]

Празиквантел хорошо всасывается (примерно на 80 %) в желудочно-кишечном тракте. Однако из-за интенсивного первого прохождения через печень в системный кровоток попадает лишь относительно небольшое количество препарата. Период полувыведения сыворотки крови у взрослых с нормальной функцией почек и печени составляет от 0,8 до 1,5 часа. Метаболиты имеют период полувыведения от 4 до 5 часов. У пациентов со значительным нарушением функции печени (по шкале Чайлд-Пью B и C) период полувыведения из сыворотки крови увеличивается до 3–8 часов. Празиквантел и его метаболиты выводятся преимущественно почками; в течение 24 часов после однократного перорального приема с мочой выводится от 70 до 80 % препарата, но в неизмененном виде — менее 0,1 %. Празиквантел метаболизируется с помощью цитохрома P450 через CYP3A4. Препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3A4, такие как фенитоин, рифампицин и азольные противогрибковые препараты, влияют на метаболизм празиквантела.

 

[Anna30]

@vsemintheworld, у меня альбендазол тоже не дал ощутимо эффекта, трикло убирал симптомы только на момент приёма в первые пару раз, когда пила в дозировке по инструкции. Мне кажется, какой-то эффект он имеет, но он скорее всего сильно слабее биля. На альбендазоле даже симптомы не уходили в моем случае. Может быть, опять же уход симптомов связан с эффектом трикло на организм человека, а не на трематод .

 

[zdark]

Спойлер: Роль тиоктовой (a-липоевой) кислоты в терапии неалкогольной жировой болезни печени

Опубликовано в журнале:
«Гастроэнтерология, приложение Consilium medicum», 2011, № 2, с. 82-84

И.В.Маев, Д.Т.Дичева, Д.Н.Андреев
Кафедра пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ

На сегодняшний день неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП) может по праву считаться значимой медицинской и социальной проблемой. Многогранность патофизиологических процессов, участвующих в формировании НАЖБП, и клинических проявлений данного заболевания привлекает к себе внимание большого количества специалистов от генетиков и патофизиологов до гепатологов. гастроэнтерологов и кардиологов. Распространенность НАЖБП в общей популяции неизвестна, заболевание характерно для всех возрастных групп, однако наиболее часто диагностируется в среднем и пожилом возрасте [1, 2]. Согласно статистическим данным наибольшему риску развития подвержены женщины в возрасте от 40 до 60 лет с ассоциируемыми признаками метаболического синдрома [3]. По данным В.Т.Ивашкина и О.М. Драпкиной (2009 г.), НАЖБП в Российской Федерации выявлялась у 27% из 30 тыс. обследованных поликлинических пациентов, при этом у 16,8% сформировался неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) и у 2,9% - цирроз печени [4].

Принято выделять четыре формы НАЖБП [1]:

• Жировой гепатоз (стеатоз) печени.
• НАСГ.
• НАСГ с фиброзом.
• Фиброз печени.

Принято считать, что жировой гепатоз, развитие которого обусловлено патологическим внутри и/или внеклеточным отложением жировых капель в гепатоцитах, является предшествующей фазой НАСГ. НАСГ является наиболее значимой клинической формой и характеризуется скрытым прогрессирующим течением с возможным развитием цирроза печени и/или гепатоцеллюлярной карциномы. Под термином НАСГ принято подразумевать гетерогенную группу патологических изменений печени, характеризующихся воспалительной инфильтрацией на фоне жировой дистрофии гепатоцитов у лиц, не употребляющих алкоголь в гепатотоксических дозах [1, 5]. НАСГ принято подразделять на первичный и вторичный в зависимости от этиологических факторов развития и механизмов формирования. Вторичный НАСГ имеет более широкий спектр этиологических факторов, к которым относятся быстрое снижение массы тела (в том числе и при хирургических вмешательствах по поводу ожирения), длительное парентеральное питание, синдром избыточного бактериального обсеменения тонкой кишки, синдром мальабсорбции, например, при заболеваниях тонкой кишки. Настороженности врачей требует и применение таких лекарственных препаратов, как глюкокортикоиды, амиодарон, метотрексат, дилтиазем, эстрогены, тетрациклин, нестероидные противовоспалительные препараты, которые при длительном курсе могут приводить к формированию вторичного НАСГ Базисным звеном первичного НАСГ является феномен инсулинорезистентности, что позволяет характеризовать НАСГ как проявление метаболического синдрома [1, 5, 6].

Механизмы патогенеза данного заболевания до сих пор являются поводом дискуссий. На настоящий момент наибольшее распространение получила гипотеза «двух ударов» (англ. - two-hits model) [l, 6].

В общей популяции феномен инсулинорезистентности сформировался как адаптационный механизм, направленный на выживание индивидуума, и получил название «бережливый генотип». В процессе эволюции накапливались гены, ответственные за отложение висцерального жира в период изобилия пищи, что позволяло активно использовать его как энергетический резерв во время неурожая (голодные периоды). Инсулинорезистентность приводит к компенсаторной гиперинсулинемии, которая обусловливает активизацию метаболизма жиров, стимулирует печеночный липогенез, глюконеогенез, ингибирует липолиз, что впоследствии приводит к накоплению жира. Современная жизнь населения в условиях мегаполиса характеризуется тенденциями снижения физической активности и употребления высококалорийной пищи с избытком рафинированных жиров и углеводов, что приводит к утрате ценности «бережливого генотипа» и делает его фактором развития висцерального ожирения, дислипидемии, жировой инфильтрации печени [7, 8]. Таким образом, развитие стеатоза печени является «первым ударом», который сопровождается интенсификацией поступления свободных жирных кислот (СЖК) в гепатоциты.

Сама по себе жировая ткань является активным эндокринным органом, так как принимает участие в регуляции аппетита, метаболизме жиров и углеводов, стимулирует выработку фактора некроза опухоли а (ФНО-а), ангиотензиногена. Адипоцитами вырабатывается гормон лептин, высокая концентрация которого в крови приводит к дисфункции симпатической нервной системы, снижает уровень катехоламинов, активирующих липолиз жировой ткани, увеличивает поступление СЖК в портальную систему, что стимулирует глико- и липогенез в печени [9].

ФНО-а также принимает непосредственное участие в формировании инсулинорезистентности, так как приводит к фосфорилированию инсулинового рецептора 1-го типа, что снижает афинность инсулина к рецептору и приводит к снижению транспорта глюкозы в клетку [1, 5].

По некоторым данным, снижение количества или повреждение рецепторных молекул (PPAR-a, PPAR-y и SREBP1), которые контролируют ферменты, ответственные за окисление и синтез жирных кислот, как представляется, способствует накоплению жира [6]. СЖК, являясь высокоактивным субстратом перекисного окисления липидов (ПОЛ), активируют этот процесс и инициируют развитие окислительного стресса - это «второй удар». ПОЛ впоследствии приводит к нарушению целостности мембран гепатоцитов и их последующей гибели [1, 3].

Целями терапии НАСГ являются [1]:

• Нормализация биохимических показателей.
• Уменьшение инсулинорезистентности.
• Улучшение гистологической картины печени.

Исходя из патогенетических механизмов формирования данного заболевания и непосредственной значимой роли оксидативного стресса оправдано применение препаратов с антиоксидантной активностью. Таким препаратом является Тиогамма® («Верваг Фарма ГмбХ и Ко.КГ», Германия). Действующее вещество препарата - меглюминовая соль тиоктовой кислоты. В организме тиоктовая (а-липоевая) кислота синтезируется при окислительном декарбоксилировании а-кетокислот и является эндогенным антиоксидантом. Будучи физиологическим метаболитом тиоктовая кислота регулирует обмен веществ, снижая концентрацию глюкозы в крови, и способствует преодолению инсулинорезистентности. По характеру биохимического воздействия тиоктовая кислота близка к витаминам группы В, участвует в регулировании липидного и углеводного обмена, стимулирует функцию печени, способствует нормализации обмена холестерина. Наиболее широко Тиогамма® используется в диабетологии, где помимо перечисленных свойств значимым является нейропротекторный эффект - улучшение трофики нейронов. Немалую часть пациентов с НАСГ составляют страдающие сахарным диабетом типа 2. Признаки диабетической нейропатии регистрируются у 1% пациентов в 1-й год, у 45-60% - через 5-7 лет и у 95% -через 12-15 лет от начала заболевания. Большое число нейротрансмиттеров (норадреналин, ацетилхолин, оксид азота и др.) оказывают как непосредственное влияние на гладкомышечные волокна желудочно-кишечной трубки и протоковой системы, так и опосредованное - через нервно-мышечные сплетения, что приводит к бради-, тахи- или смешанным формам дизаритмии гладкой мускулатуры. Применение тиоктовой кислоты снижает активность ПОЛ в периферических нервах, улучшает эндоневральный кровоток, стимулирует рост аксонов и их разветвлений, что улучшает трофику нейронов, а значит, нормализует перистальтическую активность и приводит к уменьшению диспепсических жалоб, предъявляемых пациентами [6, 10].

На сегодняшний день расшифрованы следующие механизмы действия тиоктовой кислоты. Наиболее широко известным является антиоксидантная активность, заключающаяся в дезактивации свободных радикалов, нормализации функции глутатионовой системы [6]. Антиоксидантный эффект тиоктовой кислоты был продемонстрирован в клинических исследованиях, в которых данный препарат с успехом назначался для купирования симптомов дефицита витамина С и Е [11]. Вторым доказанным механизмом действия тиоктовой кислоты является гиполипидемический, заключающийся в снижении синтеза холестерина и высвобождении жирных кислот из жировой ткани.

Гипогликемическое действие препарата Тиогамма® (тиоктовая кислота привело к широкому применению препарата в диабетологии. Оно состоит в стимуляции активности глюкозных транспортеров и самого процесса внутриклеточного транспорта глюкозы, а также в торможении глюконеогенеза и кетогенеза, что особенно значимо у пациентов с первичным НАСГ в силу ассоциации с сахарным диабетом типа 2.

Большое значение имеет активность препарата Тиогамма® (тиоктовая кислота) в подавлении активности цитокинов воспаления (интерлейкин-1, ФНО-а), которые играют полифункциональную роль в развитии инсулинорезистентности и прогрессировании воспалительных изменений ткани печени.

Отечественные и иностранные авторы свидетельствуют об эффективности Тиогаммы в комплексном лечении НАЖБП [6, 11]. Применяются как таблетированная, так инфузионная форма препарата, рекомендуемая доза составляет 600 мг однократно в сутки. В настоящее время, единственно доказанной эффективной схемой применения препарата Тиогамма® является двухнедельный курс инфузионной формы, внутривенно, затем таблетированная форма препарата Тиогамма® в течение трех месяцев.

В случае инфузии назначается медленное введение препарата со скоростью не более 50 мг/мин. Препарат обладает хорошим профилем безопасности. Решение о длительности терапии должно приниматься индивидуально с учетом особенностей клинической картины и биохимической активности процесса. Однако, учитывая необходимость коррекции глубоких метаболических нарушений, показана терапия в течение 2-4 мес с возможными повторными курсами. Тиогамма® воздействует сразу на несколько звеньев патогенеза, что делает целесообразным ее применение как при первичном, так и при вторичном НАСГ. Гиполипидемический, гипогликемический, антиоксидантныи, неиротропныи и нейропротекторный эффекты позволяют особенно настоятельно рекомендовать применение этого препарата в лечении НАСГ, ассоциированного с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом типа 2.

Спойлер: Применение тиоктовой кислоты в гастроэнтерологии

ММА имени И.М. Сеченова



Тиоктовая (a-липоевая) кислота играет роль коэнзима в ферментном комплексе пируватдегидрогеназы. Она участвует в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и a-кетокислот, регулирует процесс образования энергии в клетке, являясь незаменимым компонентом реакций углеводного и липидного обмена, метаболизма холестерина.
Можно выделить несколько основных свойств a-липоевой кислоты, которые обосновывают ее применение в гастроэнтерологии (см. таблицу).
Наличие тиоловых групп в молекуле придает тиоктовой кислоте свойства антиоксиданта. Применение тиоктовой кислоты поддерживает и другие звенья клеточной антиоксидантной защиты в “рабочем состоянии”. В частности, a-липоевая кислота способствует поддержанию физиологического равновесия в системе глутатиона и убихинона (Q-энзима) [1, 2].
Тиоктовая кислота (Тиоктацид) обладает положительным липотропным действием, облегчая перенос ацетата и жирных кислот из цитозоля в матрикс митохондрий для последующего окисления за счет повышения выработки ко-энзима А (КоА).
a-липоевая кислота катализирует превращение молочной кислоты в пировиноградную и ее декарбоксилирование, способствуя ликвидации метаболического ацидоза.
Сфера применения тиоктовой кислоты в гастроэнтерологии, главным образом, охватывает заболевания печени: неалкогольный стеатогепатит, вирусный гепатит и цирроз печени. Печень представляет собой “биохимическую лабораторию” организма и барьер на пути микроорганизмов и токсинов; содержит массу клеток макрофагальной системы и участвует в развитии генерализованного иммунно-воспалительного ответа. В соответствии с выполняемыми функциями клетки печени характеризуются высоким уровнем энергетического обмена и разнообразием метаболических процессов. Их нарушение делает печень уязвимой для воздействия экзо- и эндогенных факторов.
Благодаря нормализации обменных процессов и восстановлению окислительно-восстановительного равновесия в клетках печени, тиоктовая кислота снижает повреждающее воздействие токсических веществ (оказывает защитное действие на печень и дезинтоксикационное действие). Антиоксидантный потенциал липоевой кислоты способствует более эффективной репарации молекул ДНК после повреждения в результате “окислительного стресса” [3].
Одним из универсальных факторов повреждения паренхимы печени является провоспалительный цитокин - фактор некроза опухоли-a (ФНОa). Вырабатываясь в повышенных количествах в условиях воспаления и токсинемии, он вызывает программированную гибель (апоптоз) гепатоцитов и клеток Купффера. Инициация цитоплазматических реакций, приводящих к программированной гибели клеток сопряжена с развитием “окислительного стресса”, снижением содержания НАДФН+ и глутатиона, повреждением митохондрий. Эти изменения приводят к высвобождению цитохрома С и активации каскада сериновых протеаз, уже непосредственно вызывающих необратимые повреждения генома. Таким образом, процесс апоптоза, индуцируемый ФНОa, зависит от антиоксидантного потенциала клетки. В эксперименте, при введении a-липоевой кислоты, восстанавливающей запасы глутатиона, в культуру клеток, подвергаемую воздействию ФНОa, предотвращается повреждение митохондрий, активация сериновых протеаз, высвобождение цитохрома С и гибель клеток [4].
Оксид азота (II), активно продуцируемый клетками Купффера и гепатоцитами в условиях инфекционных и токсических воздействий, также обладает выраженным цитотоксическим и вазоактивным действием. a-липоевая кислота подавляет синтез NO гепатоцитами. Другие антиоксиданты, содержащие тиольные группы, такие как глутатион или N-ацетилцистеин, напротив, усиливают выработку NO [5].
По мнению Berkson BM., применение “тройной” антиоксидантной схемы (тиоктовая кислота (Тиоктацид), силимарин, селен) представляет собой недорогой и безопасный метод лечения вирусного гепатита С и торможения прогрессирования вирусного цирроза печени. Подавление воспалительно-некротической реакции в печени, антиоксидантный эффект способствуют торможению развития фиброза и снижают риск злокачественной трансформации гепатоцитов. Изучение эффективности этой альтернативной схемы лечения вполне обосновано в связи с недостаточной эффективностью и безопасностью терапии a-интерфероном и рибавирином, нарастанием уровня заболеваемости и числа нуждающихся в трансплантации печени [6].
Неалкогольный стеатогепатит представляет собой распространенное заболевание, нередко протекающее агрессивно, с исходом в цирроз печени и печеночную недостаточность. Патогенез этого заболевания остается недостаточно ясным. До 75% случаев неалкогольного стеатогепатита протекает в сочетании с такими болезненными проявлениями, как инсулиннезависимый сахарный диабет, ожирение, артериальная гипертония, дислипидемия, синдром пароксизмального ночного апноэ, поликистоз яичников, формируя картину так называемого “синдрома резистентности к инсулину”, “Х-синдрома” [7]. Для коррекции липидного обмена в гепатоцитах и уменьшения воспалительных явлений в печени могут быть полезны эффекты липоевой кислоты. Получены данные, свидетельствующие о роли микроэлементов некоторых аминокислот и антиоксидантов (глутатиона, коэнзима Q10, a-липоевой кислоты) в восстановлении чувствительности к инсулину [8].
В исследовании, проведенном Konrad T. и соавт., исследовался эффект Тиоктацида (600 мг 2 раза в день, в течение 4 недель) на чувствительность тканей к инсулину, эффективность усвоения глюкозы и содержание лактата и пирувата в сыворотке крови после нагрузки глюкозой у пациентов, страдающих сахарным диабетом II типа, с нормальной и повышенной массой тела. Контрольная группа состояла из практически здоровых пациентов с нормальной и повышенной массой тела. Лечение Тиоктацидом пациентов с сахарным диабетом II типа с нормальной или повышенной массой тела сопровождалось достоверным снижением уровня лактата и пирувата после нагрузки глюкозой и повышением эффективности усвоения глюкозы [9].
Изучается возможность применения антиоксидантов, в том числе a-липоевой кислоты, в патогенетическом лечении поражений поджелудочной железы, сопровождающихся развитием инсулинзависимого сахарного диабета. Повреждение и гибель клеток панкреатических островков опосредовано воздействием провоспалительных цитокинов и оксида азота. В эксперименте на клетках инсулиномы крыс образование оксида азота b-клетками поджелудочной железы под влиянием провоспалительных цитокинов значительно уменьшалось при введении a-липоевой кислоты и N-ацетилцистеина [10].
Большую проблему в гастроэнтерологии представляет собой лечение висцеральных проявлений диабетической полинейропатии: недостаточности кардии, рефлюкс-эзофагита, синдрома диареи и синдрома кишечной псевдообструкции. У большинства пациентов не удается достичь постоянной нормогликемии - необходимого условия для предотвращения развития полинейропатии. При воспроизведении диабетической нейропатии в условиях эксперимента развиваются ишемические и гипоксические изменения периферических нервов, возрастает роль анаэробного метаболизма, что требует наличия повышенного потребления субстратов энергии. При снижении запасов глюкозы нервные волокна подвергаются дегенерации. Применение тиоктовой кислоты у больных с диабетической полинейропатией способствует повышению захвата глюкозы периферическими нервами, улучшая их функцию.
Экспериментально показано, что причиной снижения скорости инсулин-зависимого трансмембранного переноса глюкозы при сахарном диабете является “окислительный стресс”. Тиоктовая кислота повышает скорость транспорта глюкозы до уровня 84-88% от нормального. Кроме того, она оказывает на трансмембранный транспорт глюкозы действие, сходное с действием инсулина, активизируя на определенных этапах сигнальный каскад этого гормона [11]. Таким образом, назначение тиоктовой кислоты (Тиоктацида) оказывается эффективным методом лечения инсулинорезистентных форм сахарного диабета.
Клинические испытания позволили сделать вывод о том, что кратковременные курсы (3 нед.) назначения Тиоктацида в/в в дозе 600 мг в день позволяет уменьшить выраженность симптомов полинейропатии и неврологического дефицита. Аналогичный эффект достижим за тот же период при назначении препарата per os в дозе 1800 мг в день [12].
Тиоктовая кислота находит свое место в лечении инфекции вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Доказана роль антиоксидантов в предотвращении апоптоза инфицированных CD4-лимфоцитов и активации вирусной репликации при ВИЧ-инфекции. Patrick L. и соавт. обосновывают назначение препаратов N-ацетилцистеина, глутатиона и тиоктовой кислоты у пациентов, инфицированных ВИЧ, особенно в условиях проведения активной антивирусной терапии, обладающей токсическим воздействием на митохондрии [13].
Одной из новейших оригинальных разработок является создание на основе тиоктовой кислоты нового класса синтетических векторов для проведения генной терапии. Основной проблемой, ограничивающей возможности введения ДНК с помощью синтетических векторов в клетку, является отсутствие возможности предотвратить деградацию молекул ДНК и четко проконтролировать их высвобождение внутри клетки; кроме того, не удавалось создать векторы, не обладающие цитопатическим эффектом и продлевающие время жизни клеток. Balakirev M. и соавт. предложили использовать тиоктовую кислоту для создания синтетических векторов ДНК. Препарат обратимо связывается с ДНК, в зависимости от окислительно-восстановительного состояния среды. Управляемое изменение этого состояния позволяет контролировать момент высвобождения ДНК в клетке [14].
Применение препаратов тиоктовой кислоты в практике гастроэнтеролога имеет большой и, по-всей видимости, еще не оцененный должным образом лечебный потенциал.

Спойлер: АНТИОКСИДАНТНАЯ ТЕРАПИЯ С ПОМОЩЬЮ α-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ (ТИОГАММЫ)

Резюме. В лекции обобщен опыт использования а-липоевой кислоты (Тиогаммы) в качестве антиокси-данта для лечения сахарного диабета, его осложнений и заболеваний печени. Применение а-липоевой кислоты повышает эффективность лечения диабетической невропатии, жирового гепатоза и расширяет возможности патогенетической терапии сахарного диабета и заболеваний печени. Ключевые слова: а-липоевая кислота, сахарный диабет, невропатия, жировой гепатоз.

В организме человека ежедневно образуются триллионы свободных радикалов кислорода. Они возникают везде там, где изменяется химическая структура вещества, и это связано с обменом веществ. Свободные радикалы образуются при дыхании, пищеварении, продукции тепла и производстве энергии, росте, регенерации, а также при удалении продуктов обмена веществ. Существует тесная взаимосвязь между обменом веществ и образованием свободных радикалов: чем выше активность обменных процессов, тем больше их образуется. Это не должно приводить к ложному заключению, что еда, дыхание, прием жидкости и движение в конечном итоге являются патологией, поскольку при всех этих процессах увеличивается количество свободных радикалов.

В течение миллионов лет у всех высших форм жизни сформировалась специфическая система, которая в процессе обмена веществ выполняет роль «ловушки» (нейтрализации) свободных радикалов и таким образом подавляет их химическую агрессивность. Свободные радикалы кислорода играют и положительную роль, так как их продукция необходима для поддержания чистоты внутренней среды — они разрушают чужеродные вещества, вирусы и бактерии. Сильно изменившиеся в последнее столетие условия жизни (загрязнение воздуха, накопление инсектицидов и пестицидов в пищевых продуктах, лучевая нагрузка, электросмог, стрессы) привели к тому, что естественные регуляторы больше не в состоянии нейтрализовать избыточное образование свободных радикалов, что вызывает развитие оксидативного стресса.

Роль оксидативного стресса в патогенезе осложнений сахарного диабета

Хроническая гипергликемия, являющаяся основным и объективным признаком наличия сахарного диабета (СД), участвует в патогенезе как сахарного диабета

per se, так и его сосудистых осложнений [5, 11]. Это влияние гипергликемии осуществляется как непосредственно, так и опосредованно — инициацией нескольких биохимических процессов, к которым относятся:

— оксидативный стресс, развивающийся как следствие повышенного аутоокисления глюкозы;

— снижение активности антиоксидантной защиты;

— избыточное образование конечных продуктов неферментативного гликирования и их взаимодействие с соответствующими рецепторами;

— повышенная активизация протеинкиназы С, усиление полиолового обмена глюкозы и нарушение обмена липопротеидов.

Все перечисленные механизмы участвуют не только в патогенезе сосудистых и нервных осложнений СД, но и в механизмах инсулинорезистентности и нарушениях функции р-клеток поджелудочной железы при СД 2-го типа. Можно выделить три направления, в которых оксидативный стресс играет ведущую роль [12, 13]:

— оксидативный стресс играет доминантную роль в возникновении сосудистых осложнений СД — микро- и макроангиопатий;

— оксидативный стресс может способствовать возникновению инсулинорезистентности и таким образом — манифестации СД 2-го типа;

— свободные радикалы кислорода также образуются в р-клетках поджелудочной железы, их цитотоксическое действие вносит вклад в разрушение р-клеток (апоптоз) и таким образом вызывает нарушение секреции инсулина и инсулиновую недостаточность.

Заболевания печени

Оксидативный стресс играет важную роль в патогенезе значительного количества заболеваний человека: ишемической болезни сердца, заболеваний сосудов, бронхолегочного аппарата, головного мозга, желудочно-кишечного тракта, преждевременного старения, рака, поражений печени и др. [3, 6].

Особое значение в поражении печени имеет свобод-норадикальное окисление. Печень занимает центральное место в обмене веществ и обезвреживании значительного количества эндогенных токсинов и экзогенных ксенобиотиков. Липидная пероксидация является важным механизмом обезвреживания многих чужеродных веществ. Это позволяет превратить плохо растворимые в воде токсины в растворимые соединения и вывести их из организма. Особенно благоприятные условия для возникновения оксидативного стресса создает такое распространенное явление, как жировая инфильтрация печени. В современной практике выделяют жировой гепатоз алкогольного и неалкогольного генеза. В определенных условиях эта патология может прогрессировать до стеато-гепатита, который у определенного количества пациентов прогрессирует до цирроза.

Современное и очень логичное объяснение патогенеза процесса прогрессирования жировой инфильтрации печени в стеатогепатит и далее представлено гипотезой «двух ударов» (C. Day, O. Janes, 199.

Первый «удар» состоит в накоплении жира, являющегося основой жировой дегенерации печени. Последняя увеличивает чувствительность органа ко второму «удару». Жировой гепатоз остается только гепатозом до тех пор, пока не состоится второй «удар». Он может быть вызван приемом определенных лекарственных препаратов, развитием СД 2-го типа, шунтированием тонкого кишечника для снижения массы тела, парентеральным питанием и т.д.

Внезапное повышение уровня свободных жирных кислот (СЖК) играет решающую роль в этой ситуации. В гепатоцитах СЖК либо окисляются, либо используются для синтеза триглицеридов, фосфолипидов и эфи-ров холестерина. Высокоактивированный метаболизм жиров связан с увеличением количества свободных радикалов, т.е. с окислительным стрессом. Печень, которая не подвержена жировой дегенерации, спокойно реагирует на второй «удар». Однако жировой гепатоз делает печень более чувствительной ко второму «удару» и сопровождается повышением интенсивности окисления липидов и дальнейшим увеличением количества свободных радикалов. Свободные радикалы способны атаковать двойные связи ненасыщенных жирных кислот, что приводит к их расщеплению. Следовательно, свободные радикалы повреждают клеточные мембраны, мембраны клеточных органелл, важные ферментные системы и ядерные ДНК. Важными продуктами деградации метаболизма жиров являются малоновый диальдегид и 4-гидроксиноненаль, которые ковалентно связываются с белками клеток, индуцируя экспрессию аутоантигенов. Посредством этого они отвечают за иммунные реакции, наблюдаемые при стеатогепатите.

Антиоксидантное действие а-дипоевой кислоты (АЛК)

В многочисленных исследованиях показано, что в организме АЛК является системой важных антиокси-дантов и, кроме того, сама по себе служит эффективной ловушкой для свободных радикалов [4, 7] (рис. 1).

Антиоксидантный эффект АЛК обусловлен наличием двух тиоловых групп в молекуле, а также способностью связывать молекулы радикалов и свободное тканевое железо, предотвращая его участие в перекисном окислении липидов. Получены убедительные доказательства того, что АЛК не только обладает самостоятельным антиоксидантным потенциалом, но и обеспечивает мощную поддержку работы других антиоксидантных звеньев в организме [3, 10]. В этом отношении ее протек-тивное действие тесно связано с гомеостазом в системе глутатиона и убихинона. АЛК и дигидрооксилипоевая кислота могут способствовать очищению от перекиси водорода и НОО, в то время как дигидролипоевая кислота способствует очищению от Н2О2. При перекисном окислении липидов образуются пероксильные радикалы с распространением реакции. Дигидролипоевая кислота способствует очищению от этих свободных радикалов, образованных от генераторов гидрофильных пероксильных радикалов. Таким образом, комплекс ли-поатов представляет собой возможную систему очистки от потенциальных свободных радикалов.

Дигидролипоевая кислота также осуществляет рецикл витамина Е при снижении уровня глутатиона, который впоследствии восстанавливает радикалы витамина Е. Следовательно, существует комплекс антиок-сидантов, с которыми дигидролипоевая кислота может взаимодействовать и поддерживать как липидный, так и водный антиоксидантный статус.

Использование а-липоевой кислоты (Тиогаммы) в качестве антиоксиданта

Учитывая роль окислительного стресса в развитии самого СД, его осложнений, в частности диабетической нейропатии и ангиопатии, актуальное значение приобретает проблема разработки фармакологических средств регуляции этих процессов [1]. В последнее время для уменьшения оксидативного стресса и нормализации процессов перекисного окисления липидов широкое применение получили ингибиторы свободнорадикального окисления — антиоксиданты. Следует отметить, что способностью непосредственно реагировать с перекисными радикалами липидов обладают только антиоксиданты, причем их влияние на общую скорость свободнорадикального окисления значительно превышает эффективность воздействия других систем. Особый интерес в связи с этим представляет такой анти-оксидант, как а-липоевая кислота (препарат Тиогамма производства компании «Верваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ» (Германия)). Тиогамма выпускается в таблетках, ампулах и флаконах (Тиогамма Турбо). Тиогамма Турбо производится во флаконах по 50 мл, готовых для инфузи-онного введения, что позволяет получить необходимую дозу АЛК в значительно меньшем объеме жидкости, уменьшая тем самым водную нагрузку на организм.

Общие данные

АЛК — это эндогенно образованное вещество, которое, будучи по своей природе естественным метаболитом, принимает участие во многих физиологических процессах, связанных с обменом веществ, и является эффективным средством метаболической фармакотерапии. АЛК действует как коэнзим в мультиферментных комплексах митохондрий, которые ускоряют окислительное декарбоксилирование а-кетокислот.

Через ферментативное и химическое восстановление из АЛК синтезируется дигидролипоевая кислота. Система а-липоевая/дигидролипоевая кислота выполняет антиоксидантную функцию в организме, активируя такие системы, как глютатионовая, витаминов С/Е, цистеин/цистин.

Клиническое применение АЛК

Сахарный диабет

Основным клиническим направлением, в котором широко используются препараты АЛК (Тиогамма, «Верваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ» (Германия)), является практическая диабетология [2, 8]. Проведенные клинические исследования препаратов АЛК в первую очередь доказали их высокую эффективность при лечении диабетических поражений нервной системы. Терапевтическая эффективность препаратов АЛК при поражениях нервной системы у больных СД обусловлена прежде всего патогенетической направленностью их действия и способностью активно накапливаться в периферической нервной системе. Клиническое применение АЛК для лечения диабетической полиневропатии началось в 50-е годы прошлого века с применения вводимых внутривенно или перорально небольших доз препарата (50—300 мг). Впервые эффективность в/в введения АЛК с позиций доказательной медицины была подтверждена в исследовании ALADIN [14]. Оно оказало наибольшее влияние на использование АЛК для лечения диабетической полиневропатии, т.к. в нем впервые был показан дозозависимый эффект АЛК при этом осложнении СД.

Стало известно, что небольшие дозы АЛК, которые использовались в исследованиях до этого (50—300 мг), не способны привести к уменьшению симптомов диабетической полиневропатии, и назначать дозу препарата менее чем 300 мг нецелесообразно. Из исследований ALADIN следовало несколько заключений:

— эффективность и безопасность лечения диабетической полиневропатии АЛК доказаны в контролируемых исследованиях;

— внутривенное введение АЛК имеет дозозависи-мую эффективность в отношении позитивной невропатической симптоматики, причем доза 600 мг является оптимальной, т.к. доза 1200 мг не увеличивает эффективность лечения. В связи с этим понятно, что не следует увеличивать дозу в/в введения АЛК сверх 600 мг;

— эффективности 14 инфузий в дозе 600 мг АЛК недостаточно для уменьшения неврологического дефицита. Последнее заключение было опровергнуто в исследовании ALADIN III, в котором применялось в/в введение 600 мг АЛК или плацебо в течение 3 недель. Исследование показало возможность уменьшения неврологического дефицита, обусловленного диабетической полиневропатией, у больных СД 2-го типа при в/в введении АЛК.

Исследование DEKAN показало, что при продолжительном наблюдении за 73 пациентами, которые страдали СД, пероральная терапия АЛК (800 мг ежедневно на протяжении 4 месяцев) оказывает положительное влияние на клиническую симптоматику вегетативной диабетической полиневропатии [9].

Изучение эффективности в/в 3-недельного введения АЛК амбулаторным больным СД 1-го и 2-го типов с диабетической полиневропатией в сравнении с группой больных СД с полиневропатией, получавших в/в введение плацебо, выполнено в 33 диабетологических центрах США, Канады и Европы в исследовании NATHAN II. Тестирование по шкалам TSS и NIS подтвердило результаты предыдущих исследований улучшения позитивной невропатической симптоматики. Подводя итог всем исследованиям, можно отметить, что улучшение, которое наблюдалось у больных с диабетической полиневропатией при назначении АЛК, касалось позитивной неврологической симптоматики (ощущение боли, онемения, жжения и парестезий), негативной неврологической симптоматики (неврологического дефицита — снижение чувствительности всех модальностей, рефлексов на ногах и силы мышц) и данных электрофизиологических исследований.

После окончания 3-недельного курса в/в капельного введения АЛК в дозе 600 мг в течение первого месяца наблюдается дальнейшее улучшение состояния по шкале TSS, которое в дальнейшем сохраняется в течение
6 месяцев (I. в^окоу и соавт., 2004). АЛК может вводиться в/в капельно в дозе 600 мг в течение 15 дней или назначаться в виде таблеток в дозе 600 мг ежедневно утром натощак в течение 2 месяцев.

В Украине в настоящее время зарегистрировано 5 препаратов АЛК.

Методика проведения антиоксидантной терапии с помощью АЛК (Тиогамма, «Верваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ» (Германия))

Методика лечения больных СД с полиневропатией препаратами АЛК достаточно хорошо отработана, и имеется большой клинический материал по ее использованию [15].

Лечение начинают с в/в введения препарата Тиогамма («Верваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ» (Германия)) в разовой дозе 600 мг в течение 14—15 дней. Учитывая возможность введения в стационаре или амбулаторно (нерабочие дни медперсонала), АЛК обычно вводится 5 дней подряд, затем следуют 2 дня перерыва, и такие циклы повторяются 3 раза. Возможен прием таблеток (или капсул) АЛК в дни, когда не делаются инфузии препарата. Использование более коротких курсов в/в введения АЛК (до 10 инфузий) не позволяет в подавляющем большинстве случаев добиться существенного улучшения состояния больных. При инфузиях препаратов АЛК не следует забывать о необходимости затемнения флакона с раствором, т.к. АЛК легко окисляется на свету и теряет свою эффективность. Для этого используют стандартное обертывание флакона с раствором АЛК фольгой. Тиогамма Турбо («Верваг Фарма ГмбХ и Ко. КГ» (Германия)) выпускается в флаконах из темного стекла, что облегчает использование без светозащитных футляров.

Исследования эффективности АЛК при диабетической полиневропатии позволяют считать обоснованным использование после окончания курса инфузий в течение 2—3 месяцев таблеток АЛК. Целесообразной дозой АЛК для проведения пролонгированной терапии диабетической полиневропатии после окончания курса инфузий можно считать 600 мг.

Важным достоинством АЛК является низкая частота побочных действий. Так, во всех контролируемых исследованиях отмечалось, что частота нежелательных эффектов в группе больных, получавших АЛК и плацебо, статистически не отличалась. Побочные эффекты АЛК не являются тяжелыми, и их частота дозозависи-ма. При в/в введении АЛК в исследовании ALADIN побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) чаще отмечались при дозировке 1200 мг (32,6 %), чем при дозировке 600 мг (18,8 %) и введении плацебо (20,7 %). Кроме того, при скорости проведения инфузии более

50 мг/мин наблюдались повышение АД, тахикардия и затруднения дыхания. С точки зрения местной и общей непереносимости не установлено явных различий между этилендиаминовой и трометамоловой солью при в/в введении. В среднетерапевтических дозах (в зависимости от формы выпуска и дозировки конкретного препарата) прием АЛК безопасен. Клинического испытания применения АЛК у беременных не проводилось.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

В связи с нерастворимостью АЛК в воде для парентерального введения используется ее раствор с 0,5—1% натриевой солью. С молекулами сахара АЛК образует малорастворимые комплексы, в связи с чем она несовместима с раствором глюкозы, раствором Рингера и т.д.

При одновременном приеме АЛК и антидиабетических средств (пероральных препаратов или инсулина) в связи с повышением чувствительности к инсулину могут наблюдаться гипогликемические состояния, что требует корректировки дозы гипо-гликемизирующих средств в сторону уменьшения. Во время лечения препаратами липоевой кислоты не рекомендуется употребление алкоголя, т.к. под его воздействием снижается ее терапевтическая эффективность.

Противопоказания к назначению АЛК

Определенными ограничениями для в/в введения АЛК являются возраст старше 75 лет, свежие геморрагии на глазном дне и наличие в настоящее время нарушений ритма сердца.

Наиболее четким и обобщающим выводом о целесообразности использования АЛК при диабетической полиневропатии явилось высказывание декана медицинского факультета университета профессора Н.П. Люпке: «Альфа-липоевая кислота как препарат для лечения больных с симптомами диабетической полиневропатии сегодня является терапевтическим средством специфической терапии, успешно прошедшим клинические испытания, с хорошей переносимостью и минимальным риском».

Использование АЛК в клинической гепатологии

Универсальные биологические и фармакологические эффекты создают мощные предпосылки для применения препаратов АЛК во многих других направлениях, в первую очередь в гепатологии. Можно выделить несколько основных свойств АЛК, которые обосновывают ее применение для лечения заболеваний печени.

Наличие тиоловых групп в молекуле АЛК придает ей свойства антиоксиданта.

Применение АЛК поддерживает и другие звенья клеточной антиоксидантной защиты в рабочем состоянии. В частности, АЛК способствует поддержанию физиологического равновесия в системе глутатиона и убихинона, коэнзима Q10.

АЛК существенно замедляет жировое перерождение печени, обладает антиатератогенными свойствами. Сфера применения АЛК в гепатоло-гии охватывает следующие заболевания печени: неалкогольная жировая болезнь печени, вирусный гепатит и фиброз печени. Благодаря нормализации обменных процессов и восстановлению окислительно-восстановительного равновесия в гепато-цитах АЛК снижает повреждающее воздействие токсических веществ, т.е. оказывает протективное действие на печень. Антиоксидативный потенциал АЛК способствует более эффективной репарации молекул ДНК после повреждения в результате окислительного стресса. Особыми показаниями для применения АЛК являются жировой гепатоз и его последствия.

Неалкогольная жировая болезнь печени (жировой гепатоз и неалкогольный стеатогепатит) в 80 % случаев протекает в сочетании с такими патологическими состояниями, как СД 2-го типа, ожирение, дислипидемия, артериальная гипертензия, формируя картину так называемого метаболического синдрома. Для коррекции липидного обмена в ге-патоцитах и уменьшения воспалительных явлений в печени показана антиоксидантная терапия с помощью АЛК. Получены данные о снижении инсулино-резистентности, т.е. восстановления чувствительности к инсулину под влиянием антиоксидантной терапии с помощью АЛК, глутатиона и коэнзима Q10 (G. Kelly и соавт., 2000).

В исследовании, проведенном T. Konrad и соавт. (1999), изучался эффект АЛК (600 мг 2 раза в день на протяжении 4 недель) на чувствительность к инсулину, эффективность ассимиляции глюкозы и содержание пирувата и лактата после ОТТГ у больных СД 2-го типа с избыточной и нормальной массой тела. Лечение больных СД 2-го типа АЛК сопровождалось достоверным снижением уровня лактата, пирувата, инсулинорези-стентности и повышением ассимиляции глюкозы тканями-мишенями.

При неалкогольной жировой болезни печени АЛК может рассматриваться как средство, эффективно воздействующее на одно из основных звеньев патогенеза заболевания — оксидативный стресс. Необходимо ясно понимать, что печень является основным органом, в котором метаболизируется АЛК. Применение препаратов АЛК в клинической гепатологии имеет большой и, по всей видимости, еще не оцененный должным образом лечебный потенциал. Все это требует дальнейшего проведения клинических исследований при заболеваниях, особенно это касается заболеваний печени, в которых оксидативный стресс является одним из основных патогенетических факторов. Таким образом, на основании многих исследований можно заключить, что АЛК является мощным ан-тиоксидантом (по существу — суперантиоксидантом), представляет собой препарат для лечения различных осложнений СД, особенно невропатии, инсулиноре-зистентности, дисфункции эндотелия, атеросклероза, заболеваний печени. АЛК оказывает многоплановое положительное действие не только на течение диабетической невропатии, но и на прогрессирование СД в целом, и должна применяться в комплексном лечении сахарного диабета.

Спойлер: ЛЕЧЕНИЕ МИГРЕНИ С ПОМОЩЬЮ ВВЕДЕНИЯ α-ЛИПОЕВОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ ЕЕ ПРОИЗВОДНЫХ

Изобретение относится к применению рацемической α-липоевой кислоты, или ее энантиомеров, или фармацевтически приемлемых солей, амидов, эфиров или тиоэфиров в восстановленной или окисленной форме в качестве действующего вещества для предупреждения или лечения острой или хронической мигрени.
Мигрень представляет собой одно из наиболее часто встречающихся заболеваний. Мигрень согласно определению Международного общества по борьбе с головной болью (IHS) представляет собой заболевание, которое характеризуется эпизодическими приступами головной боли, сопровождаемыми вегетативными осложнениями. Приступы боли возникают остро и эпизодически, однако заболевание следует рассматривать как хроническое. У некоторых пациентов, у которых не возникает так называемая аура, приступы боли продолжаются в течение приблизительно 4-72 ч и часто они косвенно связаны и сопровождаются тошнотой и рвотой, а также фото- и фонофобией. У пациентов, характеризующихся так называемой аурой, за несколько минут до приступа боли возникают такие обратимые неврологические симптомы, как афазия, парез, атаксия и головокружение. В результате эпидемиологических исследований было установлено, что у примерно 8-15% населения случайно или регулярно возникают приступы мигрени от слабых до серьезных. Женщины обычно более подвержены таким приступам, чем мужчины. Мигрень обычно впервые возникает в возрасте от 20 до 35 лет, и она проявляется у детей реже, чем у взрослых. Диагноз может быть поставлен лечащим врачом только на основе анамнеза и клинических данных. В настоящее время не существует технических или биохимических методов, позволяющих надежно установить такой диагноз.
Патофизиология и патобиохимия мигрени не разработаны. В прошлом мигрень рассматривалась как психосоматическое заболевание, не имеющее биологической причины, и было неясно, является ли мигрень физическим заболеванием или психологическим расстройством. Однако в настоящее время большинство специалистов считают это по крайней мере спорным. При этом однако следует принимать во внимание, что психологические изменения могут вызывать мигрень, а также то, что возникновение мигрени могут стимулировать многие другие различные факторы, такие как гормональные факторы (менструация), факторы, связанные с питанием (алкоголь и нарушение питания), медицинские факторы (лекарственные средства), факторы окружающей среды (шум) и психологические факторы (стресс). Пациенты постоянно обращаются за полупрофессиональной помощью, такой как гомеопатия или клеточная терапия.
Было установлено, что у некоторых пациентов приступы мигрени связаны с уменьшением церебрального потока крови в определенных областях головного мозга (Lauritzen и Hansen, 198. Считается, что по меньшей мере у некоторых пациентов периваскулярные изменения, стимулирующие афферентные нервные волокна, передающие ощущение боли (A.M. Moskowitz и др., Rev. Neurol., 145:181-195, 1989), а также изменения уровней различных нейромедиаторов (норадреналин, серотонин, тахикинины и т.д.) (L. Edvinsson и др. в: J. Olesen, L. Edvinsson (ред-ры), Basic mechanisms of headache, Elsevier Science Publishers, Amsterdam, 129-144, 198 играют роль в возникновении мигрени. В последние годы обсуждалось выявленное у страдающих мигренью пациентов уменьшение митохондриального потенциала фосфорилирования, однако до сих пор не известно, является ли этот дефицит основной причиной или он представляет собой лишь вторичное явление в патофизиологии мигрени (Schoenen и др., Neurology 50:466-470, 199.
В настоящее время мигрень лечат только симптоматически. Для модулирования так называемых инициирующих факторов (триггер-факторов) приступов мигрени применяют определенные лекарственные средства (β-блокаторы). Применяют другие соединения, обладающие вазоактивным действием (антагонисты серотонина, такие как суматриптан, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как ацетилсалициловая кислота, антиконвульсивные средства, такие как валпроевая кислота). Однако применение обладающего вазоактивностью эрготамина не вызывает клинического действия. Витамин В2, являющийся важным кофактором в митохондриальной респираторной цепи, согласно опубликованным данным уменьшает количество приступов мигрени у 68% пациентов (Schoenen и др., в указанном месте). Однако у страдающих мигренью пациентов не обнаружено дефицита витамина В2, а у пациентов, имеющих дефицит витамина В2, не установлено клинической картины, соответствующей мигрени.
Все эти возможные методы лечения представляют собой прагматические подходы, предназначенные для облегчения симптомов острых приступов мигрени по меньшей мере у некоторых пациентов. Для достижения клинического действия в каждом отдельном случае применяются различные комбинации лекарственных средств и других методов лечения. Лекарственные средства применяют либо в экстренных случаях для облегчения приступа мигрени, либо постоянно для уменьшения частоты возникновения мигрени. Важной попыткой оказания помощи пациенту является устранение триггер-факторов, связанных с медициной или окружающей средой. Однако до сих пор не существует метода лечения заболевания, лежащего в основе мигрени, что можно объяснить отсутствием понимания патофизиологии мигрени. Применение прагматических терапевтических методов очень важно для многих страдающих мигренью пациентов, однако в настоящее время они не позволяют излечить от болезни.
α-Липоевая кислота представляет собой встречающийся в естественных условиях антиоксидант и кофактор метаболизирующей глюкозу пируватдегидрогеназы (Packer и др., Free Radicals in Biology & Medicine, 19(2): 227-250, 1995), и она широко используется для лечения диабетической полиневропатии (D. Ziegler и др., Diabetologia, 38: 1425-1433, 1995). Кроме того, α-липоевую кислоту в течение нескольких десятилетий используют для лечения заболеваний печени (J. Ch. Bode и др., DMW, 112(9), 349-352, 1987) и при отравлении грибами (J. Brunn и др., Internist. Prax., 19: 475-478, 1979). В последние годы было установлено, что на молекулярном уровне ее механизм действия соответствует механизму действия антиоксиданта, специфического в отношении диабета (М. Nagamatsu и др., Diabetes Care, 18(: 1160-1167, 1995).
Биологические и терапевтические свойства α-липоевой кислоты в ее окисленной и восстановленной форме проявляются в большей или меньшей степени также у целого ряда ее производных и метаболитов (например, 3-кетолипоевой кислоты, 1,2-дисенолан-3-пентановой кислоты, липоамида, октотиамина, гидрохлорида 2-(N,N-диметиламин)этиламидолипоата, токофериллипоата и токотриениллипоата, гамма-гидроксибутиратлипоата, эфира липоевой кислоты-витамина Е, N-ацетил-парааминофенольных производных липоевой кислоты и других) (О. Tirosh, С.К. Sen, S. Roy, S. Kobayashi, L. Packer, Neuroprotective effects of α-lipoic acid and its positively charged amide analogue, Free Rad. Biol. Med., 26(11/12), 1418-1426, 1999; ЕР 0855396 A1, EP 0869126 A1, PCT/GB 98/02155, WO 99/06040, DE 4327462 A1).
Эти производные были предложены для того, чтобы улучшить процесс метаболизма и распределения in vivo, что также может применяться в отношении распределения в центральной нервной системе. Некоторые производные позволяют также усилить влияние α-липоевой кислоты (например, аффинность и скорость превращения) на биологические мишени (биологические окислительно-восстановительные системы, такие как дегидрогеназа α-кетокислоты, Н-протеин, тиоредоксин, глутатионредуктаза, или клеточные окислительно-восстановительные системы, такие как глутатион, убихинон, комплекс I дыхательной цепи, или чувствительные к окислению-восстановлению и SH протеины и ферменты, NO-система, каталаза, клеточный обмен цистин/цистеин, гомоцистеин, тирозинкиназа, МАР-киназа, ионы металлов (участвующие в комплексообразовании), альфа-1-антипротеиназа, или чувствительные к окислению-восстановлению факторы транскрипции, такие как NF-кВ или API) или обладают способностью взаимодействовать с другими активными молекулами, приводя к синергетическому или аддитивному фармакологическому действию.
В контексте настоящего описания понятие ″α-липоевая кислота″ используется в качестве общего понятия, которое помимо энантиомеров, рацематов и смесей энантиомеров также включает производные (сложные эфиры, тиоэфиры, простые эфиры, соли, амиды, метаболиты и т.д.), если в них активная дитиолановая группа α-липоевой кислоты обеспечивает требуемое биологическое и медицинское действие производного.
Лекарственные средства, содержащие α-липоевую кислоту, применяются в течение нескольких десятилетий и они являются хорошо переносимыми. До настоящего времени были проведены многочисленные исследования возможностей их применения, но ни разу не сообщалось о их применении для лечения мигрени.
Задачей изобретения является разработка средств для улучшения состояния здоровья пациентов, страдающих мигренью.
Эта задача решается путем применения в качестве действующего вещества рацемической α-липоевой кислоты или ее энантиомеров или их фармацевтически приемлемых солей, амидов, эфиров или тиоэфиров, находящихся в восстановленной или окисленной форме, для предупреждения или экстренного или постоянного лечения мигрени.
Преимущество такого подхода заключается в уменьшении серьезности и, что является более важным, частоты приступов мигрени. В наиболее благоприятном случае в результате постоянного применения α-липоевой кислоты или указанных выше ее производных оказывается возможным осуществить полное излечение мигрени, т.е. полностью устранить ее приступы.
Другое важное преимущество изобретения состоит в том, что применяемые действующие вещества являются хорошо переносимыми.
Действующее вещество может быть включено в состав фармацевтической композиции, предназначенной для перорального или парентарального введения, или оно может вводиться в виде пищевой добавки или медицинского пищевого продукта, предназначенного для парентерального введения.
Пригодные для этой цели композиции известны из патентной литературы и описаны, например, в следующих заявках: ЕР 0858802 А2, ЕР 0318891 A1, ЕР 0560092 В1, US 5650429 А, US 5334612 А, US 5569670 А.
Полученные таким путем продукты могут поставляться в продажу с целью их применения, при этом необходимо удовлетворять национальным требованиям и инструкциям для специалистов и пациента. В этом случае продукты подпадают под обычные правовые нормы для лекарственных средств или, при необходимости, пищевых добавок.
Обычно доза действующего вещества составляет от 100 до 1800, предпочтительно от 200 до 1200, в частности от 200 до 600 мг рацемической α-липоевой кислоты в день или представляет собой эквивалентную в пересчете на дитиолановые остатки дозу одного из других действующих веществ, при этом указанная суммарная доза может вводиться один раз в день или может быть разделена на две или три суточные дозы.
Аналогичным образом могут применяться производные α-липоевой кислоты в восстановленной или окисленной форме (например, в форме солей, сложных эфиров, тиоэфиров, простых эфиров, амидов, метаболитов), если их вводят в дозах, обеспечивающих эквивалентные концентрации или биологические действия на структуры-мишени (биологические окислительно-востановительные системы).
Предпочтительно применяют правовращающий оптический изомер α-липоевой кислоты (R(+)-α-липоевую кислоту или R(-)-дигидролипоевую кислоту) или ее производные.
Еще одним предпочтительным объектом изобретения является применение действующего вещества в форме свободной или фиксированной комбинации в сочетании с другими одним или несколькими веществами, применяемыми для лечения мигрени.
Примеры предпочтительных компонентов для комбинации включают (но не ограничиваясь ими) суматриптан или другие соединения из группы триптана, эрготамин или его производное, β-блокатор, антиконвульсивное средство, аналгетик, противорвотное средство или блокатор кальциевых каналов.
Также предпочтительно вводить действующее вещество в форме свободной или фиксированной комбинации в сочетании с витаминами, антиоксидантами и/или обладающими биологической активностью кофакторами. В этом отношении предпочтительным является витамин В2.
Ниже изобретение пояснено на примерах, не ограничивающих его объема.
Фармацевтические примеры
Пример 1
Таблетки, содержащие 600 мг рацемической α-липоевой кислоты
1200 г рацемической α-липоевой кислоты, у которой 60% частиц имеет размер >100 мкм, смешивают с 120 г (низш.) замещенной гидроксипропилцеллюлозы (L-HPC-LH 22/Shin Etsu), смесь увлажняют и смешивают с 600 г очищенной воды.
После пропускания через сито с размером ячеек 2 мм гранулят сушат, пропускают еще раз через сито с размером ячеек 1 мм и после смешения с 48 г стеарата магния прессуют в таблетки продолговатой формы, имеющие массу 684 мг, длину 18 мм, ширину 8 мм и радиус кривизны 6 мм. Одна таблетка содержит 600 мг рацемической α-липоевой кислоты.
После этого на таблетки с помощью обычных стандартных методов может быть нанесено пленочное покрытие, которое является растворимым в желудочном соке или может быть проницаемым для желудочного сока.
Пример 2
Ампулы объемом 10 мл, содержащие 200 мг рацемической α-липоевой кислоты в виде соли трометамола.
250 г рацемической α-липоевой кислоты растворяют при перемешивании вместе с 352,3 г трометамола (2-амино-2-(гидроксиметил)-1,3-пропандиол) в смеси, содержащей 9 л воды для инъекций и 200 г 1,2-пропиленгликоля. Объем раствора доводят до 12,5 л с помощью воды для инъекций и затем раствор фильтруют через мембранный фильтр с размером пор 0,2 мкм, снабженны стекловолоконным фильтром предварительной очистки. Фильтрат порциями по 10 мл вносят в асептических условиях в стерилизованные ампулы объемом 10 мл. Одна ампула содержит в 10 мл раствора для инъекций 200 мг рацемической α-липоевой кислоты в виде соли трометамола.
Примеры клинических исследований
Рацемическую α-липоевую кислоту вводят перорально страдающим мигренью пациентам в суточной дозе 200-600 мг для экстренного лечения и постоянно в виде имеющихся в продаже форм с различной дозой. Действующее вещество вводят либо в виде однократной дозы утром, либо в течение дня в зависимости от потребности. Частоту и серьезность приступов мигрени оценивают путем сравнения с периодом, который предшествовал лечению. Действующее вещество вводят пациентам, которые ранее либо не подвергались никакому лечению, либо подвергались терапевтическому лечению с помощью других противомигреневых действующих веществ, но у которых не наблюдалась соответствующая реакция на проведенное ранее лечение.

При анализе этих данных, полученных при медицинском лечении страдающих мигренью пациентов, следует принимать во внимание, что выявленное действие является очень выраженным по сравнению с результатами, получаемыми при использовании других методов лечения. В частности, необходимо отметить неожиданное действие на пациентов, которые не поддавались лечению другими методами. Это подчеркивает важность изобретения для лечения мигрени в будущем.

Спойлер: Тиоктовая кислота: антиоксидантная терапия неврологических заболеваний

Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота синтезируется ворганизме ивыполняет роль коэнзима вокислительном декарбоксилировании альфа-кетокислот [17–19]. Она представляет собой этилендиаминовую соль альфа-липоевой кислоты, которая, являясь простетической группой мультиферментных комплексов, играет важную роль вметаболизме клетки. Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота— эндогенный антиоксидант (связывает свободные радикалы), ворганизме образуется при окислительном декарбоксилировании альфа-кетокислот [18, 19]. Именно этим фактом, впервую очередь, обусловлен возрастающий интерес клиницистов ктиоктовой кислоте, что открывает новые возможности вприменении тиоктовой кислоты втерапии заболеваний ипатологических состояний, воснове которых лежит дисбаланс окислительно-антиоксидантного гомеостаза. Свойство нормализации клеточного метаболизма утиоктовой кислоты реализуется врезультате непосредственной инактивации свободных радикалов засчет ихсвязывания SH-группами препарата [17]. Утиоктовой кислоты отмечены также свойства, потенцирующие противовоспалительное действие глюкокортикостероидов, ииммуностимулирующее действие. Кроме того, тиоктовая кислота близка пофармакологическим свойствам квитаминам группы Виобладает способностью уменьшать уровень сахара вкрови иувеличивать содержание гликогена впечени [18].
Использование тиоктовой кислоты в медицинской практике в большей степени связано с развитием представлений об «окислительном стрессе» и перекисном окислении липидов как о достаточно универсальном патогенетическом механизме повреждения клеток и тканей [24]. Антиоксидантный эффект тиоктовой кислоты обусловлен наличием двух тиоловых групп в молекуле (отсюда приставка «тио»), а также способностью связывать свободные радикалы и свободное тканевое железо (предотвращая его участие в перекисном окислении липидов) [10]. Тиоктовая кислота не только обладает самостоятельным антиоксидантным потенциалом, но и обеспечивает мощную поддержку работы других антиоксидантных звеньев в организме [23]. В этом отношении ее протективное действие тесно связано с гомеостазом в системе глутатиона и убихинона [8]. Выработка активных форм кислорода значительно возрастает при воспалении, иммунологических расстройствах, гипоксии, гипероксии, воздействии лекарств, излучений, дефиците антиоксидантов.
Тиоктовая кислота является одним из самых сильных антиоксидантов, используемых в лечении диабетической нейропатии [2, 25]. Тиоктовая кислота является коэнзимом ключевых ферментов цикла Кребса, что объясняет ее эффективность. Дополнительным преимуществом в механизме действия тиоктовой кислоты считается ее четко зафиксированный эффект утилизации глюкозы [15]. Высокая эффективность и патогенетическое действие тиоктовой кислоты доказаны многочисленными экспериментальными и клиническими исследованиями. В основе адекватного и рационального применения препаратов тиоктовой кислоты лежат результаты многочисленных исследований (ALADIN I, ALADIN II, ALADIN III, ORPIL, NATHAN, DECAN, SYDNEY), в которых отрабатывалась доза, кратность приема и длительность курса (табл. 1).
В рамках многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования (SYDNEY II) проведена оценка эффективности тиоктовой кислоты в терапии больных с диабетической полинейропатией (ДПН) [1, 3]. Исследование проводилось в период с 2004 по 2006 г., в нем приняли участие 87 пациентов с сахарным диабетом (СД) 1-го и 2-го типа, находившихся на стационарном (НУЗ ЦКБ № 1 ОАО «РЖД») и амбулаторном лечении (кафедра эндокринологии ГОУ ДПО РМАПО Росздрава). В ходе исследования SYDNEY сделано заключение, что внутривенное введение альфа-липоевой кислоты в течение 3 нед. вызывает достоверное ослабление мучительных для пациентов невропатических симптомов и неврологической объективной симптоматики. Учитывая дозозависимый эффект развития побочных явлений, оптимальной является дозировка 600 мг тиоктовой кислоты. Авторы сделали вывод: в результате комплексного клинико-нейрофизиологического исследования пациентов с СД 1-го и 2-го типа отмечено, что наиболее ранним ЭМГ-показателем поражения чувствительного нерва при СД является снижение потенциала действия. Уменьшение боли происходило со 2-й нед. приема тиоктовой кислоты в дозе 1800 мг/сут, с 4-й нед. приема — в дозе 1200 мг и только к 5-й нед. — на фоне приема 600 мг тиоктовой кислоты [3]. У пациентов с ДПН (n=24), участвующих в исследовании, при использовании тиоктовой кислоты в дозе 1800 мг/сут в течение 3 нед. уменьшались нейропатические симптомы и неврологический дефицит, по частоте развития побочных эффектов таковые сопоставимы с группой плацебо [29].
В медицинской практике с лечебной целью используется ряд препаратов тиоктовой кислоты, которые представлены ее тремя основными солями: этилендиаминовой, трометамоловой и меглюминовой [12]. Одним из препаратов, активное вещество которого — тиоктовая (альфа-липоевой) кислота, является Тиогамма® (фармацевтическая компания «Верваг Фарма» (Германия)). Тиогамма® представляет собой меглюминовую соль aльфа-липоевой кислоты, в качестве солюбилизатора используется полиэтиленгликоль, их преимущества состоят в подавлении образования свободных радикалов, улучшении энергетического метаболизма нейронов, восстановлении нарушенного эндоневрального кровотока. Препарат выпускается в виде таблеток, содержащих 600 мг препарата, раствора для внутривенных инфузий во флаконах, включающих 600 мг препарата в виде меглюминовой соли, и ампулах. Известно, что меглюмин (N-метил-D-глюкамин) используется в качестве стабилизатора во многих фармацевтических продуктах [12]. Меглюмин также используют для снижения токсичности гадолиниума в контрастных средах для магнитного резонанса. Он применяется в виде антимоната меглюмина для лечения лейшманиоза. Было продемонстрировано, что в эксперименте мыши воспринимали дозу до 1 г/кг при внутриперитонеальном введении без побочных эффектов. Имеется только одно сообщение о развитии анафилактической реакции у больного с остеоидной остеомой после применения гадотеровой и гадопентетовой кислоты во время проведения МР-исследования. Описания других отрицательных эффектов меглюмина обнаружить не удалось. Таким образом, можно заключить, что из всех стабилизаторов, применяемых для изготовления лекарственных форм тиоктовой кислоты, меглюмин является наименее токсичным.
Инструкция по применению препарата Тиогамма® одобрена 15.04.1999 г. Фармакологическим государственным комитетом Минздрава России, перерегистрация 24.05.2010 г. (для таблетированных форм), 29.02.2012 г. (для инъекционных форм) [19]. Препарат назначается 1 р./сут 300–600 мг, принимают его не разжевывая, запивая небольшим количеством жидкости. Согласно данным исследования ALADIN I [28], действие альфа-липоевой кислоты на позитивные невропатические симптомы в дозах 600 и 1200 мг практически не отличается. В проведенном исследовании при клиническом 3-недельном внутривенном введении альфа-липоевой кислоты побочные эффекты (головная боль, тошнота, рвота) чаще развивались при дозировке 1200 мг (32,6%), чем 600 мг (19,8%), при введении плацебо (20,7%) [28]. Cделан вывод, что дозировка альфа-липоевой кислоты в 600 мг и с точки зрения клинической эффективности, и с учетом возможности развития побочных эффектов является оптимальной.
Клиническое использование тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты (в частности, Тиогаммы®) основано на множестве биохимических и физиологических эффектов этого вещества [6]. Основные механизмы действия Тиогаммы®, согласно изложенным в Методических рекомендациях В. В. Городецкого (2004) [8], могут быть представлены следующим образом:

• влияние на энергетический метаболизм, обмен глюкозы и липидов (участие в окислительном декарбоксилировании кетокислот) с активацией цикла Кребса; усиление захвата и утилизации глюкозы клеткой и потребления кислорода; повышение основного обмена; нормализация глюконеогенеза и кетогенеза; торможение образования холестерина;
• цитопротективное действие: повышение антиоксидантной активности (прямое и опосредованное через системы витаминов С/Е, цистин/цистеин и глютатионовую); стабилизация митохондриальных мембран;
• влияние на реактивность организма: стимуляция ретикулоэндотелиальной системы; иммунотропное действие; противовоспалительная и обезболивающая активность (связанная с антиоксидантным действием);
• нейротропные эффекты: стимуляция роста аксонов, положительное влияние на аксональный транспорт, уменьшение вредного влияния на нервные клетки свободных радикалов, нормализация аномального поступления глюкозы к нерву, предупреждение и уменьшение повреждения нервов при экспериментальном диабете;
• гепатопротективное действие: накопление гликогена в печени, торможение накопления липидов в печени (при некоторых патологических состояниях), повышение активности ряда ферментов, улучшение функциональной активности печени;
• дезинтоксикационное действие (ФОС, свинец, мышьяк, ртуть, сулема, цианиды, фенотиазиды и др.).

Основные показания к применению препарата Тиогамма® в лечении заболеваний, сопровождающихся неврологической симптоматикой, сфокусированы на диабетической и алкогольной полинейропатии [18]. В настоящее время тиоктовая (aльфа-липоевая) кислота, в частности Тиогамма®, является наиболее эффективным средством в лечении периферической полинейропатии, что подтвердили широкомасштабные многоцентровые многолетние исследования, такие как ALADIN Study (Alpha-Lipoic Acid in Diabetic Neuropathy) [16]. Однако антиоксидантная активность тиоктовой кислоты используется во многих областях медицины [10] (табл. 2).
Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота является мощным липофильным антиоксидантом и по праву считается «золотым стандартом» патогенетического лечения диабетической полинейропатии (ДПН) [8]. В ряде исследований показано, что применение альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг/сут внутривенно или перорально в течение от 3 нед. до 6 мес. уменьшает в клинически значимой степени главные симптомы ДПН, включая боль, парестезии и онемение. Известно, что причиной снижения на 50–70% скорости инсулинзависимого трансмембранного переноса глюкозы при СД является окислительный стресс. Основанием для терапии ДПН препаратами тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты является тот факт, что при СД имеется дефицит альфа-липоевой кислоты, а альфа-липоевая кислота (обладающей мощным антиоксидантным эффектом), в свою очередь, повышает биодоступность глюкозы в инсулинозависимых и инсулинонезависимых тканях, увеличивает поглощение глюкозы периферическими нервами до нормального уровня, а также способствует возрастанию эндоневральных запасов глюкозы, что благоприятно сказывается на восстановлении энергетического метаболизма нервов. Считается, что назначение тиоктовой кислоты целесообразно при инсулинорезистентных формах СД [10]. Оптимальным в этом случае считается назначение в начале лечения внутривенного капельного введения раствора альфа-липоевой кислоты в течение 3 нед. (15 капельниц) с последующим приемом 600 мг препарата в виде таблеток (1 р./сут за 30–40 мин до еды) в течение 1–2 мес. [8].
Эффективность Тиогаммы® при ДПН убедительно продемонстрирована во многих клинических исследованиях. В Софийском медицинском университете (Болгария) Т. Танковой и соавт. (2000) проведено рандомизированное открытое плацебо-контролируемое исследование [7–9] по оценке эффективности препарата Тиогамма® по 2-этапной схеме назначения: после периода внутривенных инфузий препарат назначался внутрь. Использовалась постоянная доза 600 мг/сут, внутривенное введение осуществлялось в течение 10 дней, прием внутрь — еще 50 дней. Выраженный клинический эффект проявляется после первых 10 дней терапии. При сравнении с контрольной группой у пациентов, получавших Тиогамму®, на 40% снизилась интенсивность спонтанных болевых ощущений в ногах, на 35% возросла существенно сниженная до лечения вибрационная чувствительность, определявшаяся в различных зонах стопы. К концу курса терапии отмечена положительная динамика в уменьшении выраженности болевого синдрома по ВАШ, увеличении вибрационной чувствительности. Также получена положительная динамика показателей, характеризующих тяжесть поражения вегетативной нервной системы: за 60 дней терапии проявления вегетативной нейропатии сократились на 40% и в 2,5 раза уменьшилось падение систолического артериального давления при ортостатической пробе, что свидетельствует об улучшении функции вегетативной нервной системы.
В рамках другого моноцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования обследованы 120 больных СД 1-го и 2-го типа, из них 60 человек получали плацебо и 60 — aльфа-липоевую кислоту (в дозе 600 мг в 225 мл физиологического раствора при времени внутривенного капельного введения 30–40 мин) [1]. Проведено изучение влияния данного препарата на клинические проявления ДПН, электромиографические (ЭМГ) показатели, показатели количественного сенсорного и автономного тестирования у 60 больных СД 1-го и 2-го типа. Длительность исследования составила 4 нед. Позитивные нейропатические симптомы были выбраны в качестве основного критерия клинической эффективности исследуемого препарата в связи с тем, что именно они в первую очередь нарушают качество жизни больного. Улучшение показателя дистальной латенции при ЭМГ-исследовании свидетельствуют о том, что основные неприятные ощущения (боль, жжение, онемение, парестезии), ухудшающие качество жизни больного, уменьшались на фоне терапии альфа-липовой кислотой, за счет улучшения функции периферических нервов. Таким образом, показана высокая эффективность препарата в отношении большинства изученных показателей состояния периферических нервов. Сделан вывод о том, что препараты тиокотовой (альфа-липоевой) кислоты могут с успехом использоваться в лечении симптомной ДПН.
В исследовании И. И. Матвеевой и соавт. [13], проводимом в кабинете «Диабетическая стопа» Ижевского эндокринологического центра, обследовано 126 пациентов с впервые выявленным СД 2-го типа (скрининг), которым назначали препарат тиоктовой кислоты в течение 10 дней внутривенно по 600 мг, в последующем в таблетках по 600 мг ежедневно в течение 8–10 нед. По результатам исследования сделан вывод: препарат тиоктовой кислоты является высокоэффективным в терапии дистальной ДПН, улучшается клиническая симптоматика, состояние периферических нервов, уменьшается окислительный стресс, инсулинорезистентность.
В другом исследовании [14] 50 больным с диабетической и гипотиреоидной дистальной симметричной сенсомоторной полинейропатией назначался препарат Тиогамма® сначала в дозе 600 мг (что эквивалентно 1167,70 меглюминовой соли альфа-липоевой кислоты) внутривенно, капельно в течение 10 дней по 1 инъекции в день, скорость введения составляла не более 50 мг/мин. Также важно отметить, что отличительной особенностью препарата Тиогамма® является форма выпуска, которая позволяет вводить препарат внутривенно, капельно, не требуя предварительного разведения. Затем в течение 30 дней больные принимали Тиогамму® по 600 мг утром и натощак. В ходе исследования автор пришел к выводу, что среди всех форм ДПН наибольший эффект применения препарата Тиогамма® был отмечен при лечении острой сенсорной полинейропатии и радикулоплексопатии, при лечении прогрессирующей сенсомоторной полинейропатии применение Тиогаммы® также показало статистически значимый терапевтический результат. В отношении гипотиреоидной полинейропатии Тиогамма® показала высокую эффективность, в частности для снижения и устранения болевого синдрома, однако положительная динамика при лечении Тиогаммой® четко коррелировала с адекватной заместительной терапией тиреоидными гормонами.
В исследовании Е. Ю. Комелягиной и соавт. (2006) [11] представлены результаты сравнения эффективности двух вариантов терапии ДПН препаратами тиоктовой кислоты: 1-й вариант — пероральный прием 1800 мг/сут (600 мг 3 р./сут) в течение 4 нед. (n=15) и 2-й вариант — пероральный прием 600 мг/сут в течение 3 мес. (n=15). В ходе исследования было показано, в обоих режимах применения препарат тиоктовой кислоты обеспечивает достоверное снижение выраженности нейропатических жалоб у больных СД с удовлетворительным уровнем компенсации углеводного обмена. По результатам исследования авторы пришли к заключению: «…выбор режима терапии ДПН с использованием препаратов тиоктовой кислоты индивидуален и зависит от конкретной ситуации: при выраженной болевой симптоматике — более короткий по продолжительности курс с высокой дозировкой препарата (1800 мг/сут в течение 4 нед.), при невыраженных симптомах — более длительный курс с меньшей суточной дозировкой (600 мг/сут в течение 3 мес.)…».
Спектр применения препаратов, содержащих тиоктовую кислоту, как в качестве монотерапии, так и в составе комплексной терапии, постоянно расширяется. В сравнительном открытом рандомизированном исследовании [5], проведенном на кафедре профзаболеваний Санкт-Петербургской ГМА им. И. И. Мечникова, оценивалась эффективность препарата, активным веществом которого является тиоктовая кислота, в комплексной терапии проявлений вибрационной болезни (синдром вегетативно-сенсорной полинейропатии конечностей, ангиодистонический синдром). Применение в дозировке 600 мг ежедневно в составе комплексной терапии в течение 21 дня достоверно снижает частоту субъективных жалоб пациентов, приводит к стойкому уменьшению рецидивов болевого синдрома в конечностях, урежению частоты приступов ангиоспазмов, усиливая эффект терапии в целом. Таким образом, была показана эффективность данного препарата в отношении сосудистого тонуса, кровенаполнения и венозного оттока, что, по мнению авторов, обусловливает развитие противовоспалительного, противоотечного, анальгезирующего эффектов и способствует нормализации гомеостаза.
Исследования М. Senoglu и соавт. (2009) [27] показали эффективность альфа-липоевой кислоты в отношении таких клинических симптомов, как боль, парестезии, гипостезия у пациентов с компрессионной радикулопатией вследствие дискорадикулярного конфликта. Данные результатов проведенного исследования коррелируют с исследованием, в котором M. Ranieri и соавт. (2009) [26] оценивали эффективность дополнительного использования комбинации альфа-липоевой и гамма-линоленовой кислоты в 6-недельной реабилитационной программе пациентов с дискогенной радикулопатией при сравнении с аналогичной группой пациентов, получавших только реабилитационную программу. Описан случай эффективного применения препарата тиоктовой кислоты (600 мг/сут. в течение 1 мес.) в составе комплексной терапии у больного с болезнью Лайма III стадии (нейроборрелиоз, изменения ЦНС, поражение ЧМН, периферическая полинейропатия нейроборрелиозом) [4].
Сотрудниками клиники неврологии и нейрохирургии лечебного факультета РГМУ (ныне РНИМУ) Е. И. Чукановой и соавт. (2001–2014) [20–22] проведен ряд исследований по оценке эффективности применения тиоктовой кислоты в терапии больных дисциркуляторной энцефалопатией (ДЭ) и при назначении в комплексной патогенетической терапии сосудистых когнитивных нарушений. На примере исследования 49 пациентов с ДЭ было показано [20], что при назначении препарата тиоктовой кислоты в режиме дозирования 600 мг 2 р./сут в течение 7 дней с переходом на 600 мг 1 р./сут в течение 53 дней перорально за 30 мин до еды позволяет добиться положительного эффекта к 7-м сут лечения (при дозе 1200 мг/сут), при снижении дозы до 600 мг/сут (с 8-го дня лечения) положительное влияние препарата на динамику неврологического статуса сохраняется и максимально выражено к 60-м сут. Отмечена положительная динамика в неврологическом и нейропсихологическом статусах больных ДЭ. По результатам исследования сделан вывод, что тиоктовая кислота эффективна не только при лечении пациентов с ДЭ, имеющих повышенный уровень глюкозы, но и у больных с церебрально-сосудистой недостаточностью без СД [20]. При исследовании группы из 128 больных ДЭ [21] проведен фармакоэкономический анализ эффективности лечения препаратом тиоктовой кислоты у больных с разными стадиями хронической церебральной сосудистой недостаточности. Препарат тиоктовой кислоты назначался перорально в суточной дозе 600 мг 2 р./сут в течение 7 дней с переходом на 600 мг 1 р./сут в течение 23 дней за 30 мин до еды. В ходе исследования установлено: у больных ДЭ I ст. — регресс астенического синдрома, вестибулярной атаксии, аксиальных рефлексов; у больных ДЭ II ст. — увеличение эффективности влияния на показатели шкалы «движение», атаксии, псевдобульбарного синдрома; у больных ДЭ III ст. — положительное влияние на показатели шкалы «движение», атаксии (лобной и мозжечковой), псевдобульбарного синдрома, которое сохранялось до 12-го мес. наблюдения, а также показано статистически достоверное влияние на динамику балльной оценки амиостатического синдрома. Авторы исследования пришли к выводу, что лечение тиоктовой кислотой у больных ДЭ приводит к значительному клиническому улучшению, снижает риск возникновения инсультов в течение заболевания и уменьшает процент прогрессирования заболевания у больных ДЭ I и II ст. Отмечен незначительный процент возникновения побочных эффектов. Тиоктовая кислота хорошо переносится больными, в т. ч. и пациентами старших возрастных групп. Терапия тиоктовой кислотой предпочтительна с экономической точки зрения по сравнению со стоимостью лечения пациентов контрольной группы, получавших гипотензивную и антитромботическую терапию, что связано с ее высокой эффективностью влияния на риск возникновения ТИА, инсультов и прогрессирование ДЭ.

Заключение​

Имеющиеся сегодня данные позволяют рекомендовать назначение врачом препарата Тиогамма® в лечении пациентов с нейропатией соматогенного происхождения. С высокой степенью эффективности успешно применяется разработанная схема 2-этапного назначения препарата Тиогамма®: внутривенные инфузии готового раствора препарата Тиогамма® в течение 10 дней (во флаконах 50 мг раствора для инфузий 12 мг/мл, что эквивалентно 600 мг тиоктовой кислоты, при времени внутривенного капельного введения 30–40 мин) с последующим назначением таблетированной формы препарата (600 мг/сут) в течение 50 дней. С точки зрения клинической эффективности и с учетом возможности развития побочных эффектов дозировка тиоктовой (альфа-липоевой) кислоты в 600 мг/сут является оптимальной. Индивидуальный подход режима дозирования: при выраженной болевой симптоматике — более короткий по продолжительности курс с высокой дозировкой препарата (1800 мг/сут в течение 4 нед.), при менее выраженных симптомах — более длительный курс с меньшей суточной дозировкой (600 мг/сут в течение 3 мес.).
Важно отметить, что отличительной особенностью препарата Тиогамма® является форма выпуска, которая позволяет вводить препарат внутривенно, капельно, не требуя предварительного разведения.

Спойлер: Тиоктовая (альфа-липоевая) кислота - спектр клинического применения

История открытия АЛК​

Альфа-липоевая кислота (АЛК) была открыта E. Snell и соавт. в 1937 г. [33] при обнаружении потребности для роста определенных бактерий экстракта картофеля.

В 1951 г. L. Reed и соавт. [28] выделили АЛК в виде так называемого картофельного фактора роста, и вскоре было показано участие АЛК как коэнзима в цикле Кребса и элиминации свободных радикалов [29]. Изначально АЛК была известна как незаменимый биохимический кофактор для митохондриальных ферментов. Однако в последнее десятилетие было обнаружено, что АЛК и промежуточный продукт ее обмена - дигидролипоевая кислота - являются мощными антиоксидантами. Приблизительно с 1980-х годов большинством исследователей АЛК признается одним из самых мощных антиоксидантов.

Индуцированный гипергликемией оксидантный стресс и АЛК​

Роль оксидантного стресса глубоко изучена на модели экспериментального диабета и у больных, страдающих сахарным диабетом. Повышение уровня глюкозы у лиц, страдающих сахарным диабетом, приводит к нарастанию конечных продуктов гликирования (AGE). Этот процесс, определяемый как аутоокислительная гликолизация, рассматривается в качестве главной причины повышения продукции свободных радикалов у больных диабетом [31]. Кроме того, аутоокислительная гликолизация может быть ответственна за снижение доступности и активности антиоксидантных энзимов. Фруктоза, уровень которой повышается, служит дополнительным источником предшественников AGE. Повреждающий эффект аккумулированных AGE осуществляется благодаря их связыванию со специфическими рецепторами оболочки нервного волокна и активации нуклеарного фактора B (NF- B). Одним из эффектов NF-xB является стимулирование выделения субстанций, ухудшающих кровоток, например эндотелина-1 [15, 16]. Напротив, антиоксиданты ингибируют NF-xB. Индуцированный гипергликемией оксидантный стресс способствует программированной гибели швановских клеток, что является дополнительным патогенетическим фактором развития диабетической нейропатии. Например, при добавлении глюкозы в культуру клеток ганглия заднего корешка повышается частота программированной гибели швановских клеток [19]. Свободные радикалы нарушают деятельность клеточных структур, в том числе и эндотелия, вызывая эндоневральную гипоксию и ускоряя развитие нейропатии.

АЛК представляет собой кислоту жирного ряда, которая находится в каждой клетке человеческого тела. АЛК образуется в организме естественным путем и по химическому строению определяется как 1,2-дитиолан-3-пентаноевая кислота (С8Н14О2S2). У людей АЛК синтезируется в печени и других тканях. Дополнительным источником АЛК являются пищевые продукты. Она содержится в красном мясе, печени, зеленых овощах, картофеле, дрожжах. Эндогенный уровень АЛК у здоровых составляет 1-25 нг/мл [34]. Но ее синтез снижается с возрастом, а также у лиц с хроническими заболеваниями, включая сахарный диабет и его осложнения, например диабетическую нейропатию.

Эта кислота играет важнейшую роль в процессе преобразования глюкозы в энергию. В то же время АЛК - мощный липофильный антиоксидант, эффективность которого доказана, в том числе в лабораторных условиях [22]. Основной эффект кислоты - поглощение различных реактивных окисленных субстанций. АЛК - универсальный антиоксидант, поскольку является как водо-, так и жирорастворимым веществом. Это свойство обеспечивает преимущество АЛК в протекции различных форм оксидантного стресса, в частности, внутриклеточную защиту. Дополнительным преимуществом АЛК является синергичное взаимодействие с другими антиоксидантами, в том числе витаминами С и Е. Кроме того АЛК участвует в рециркуляции других антиоксидантов, таких как витамины С, Е и глутатион. Например, АЛК может участвовать в реакциях регенерации витамина С и глутатиона [21]. Глутатион является одним из основных неферментных механизмов защиты, который может напрямую реагировать со свободными радикалами, уничтожая их, при этом он входит в состав ферментной системы глутатионпероксидазы. Совместно с АЛК глутатион играет важную роль в различных клеточных восстановительно-окислительных реакциях. Дополнительным эффектом АЛК является стимуляция фактора роста нервов и, соответственно, регенерации волокна [20]. Естественная форма АЛК состоит из R-изомера, но синтетическая форма представляет собой рацемическую смесь двух изомеров R- и S-формы. Оба изомера имеют различный потенциал. R-форма обладает большими возможностями в утилизации глюкозы, в то же время S-форма демонстрирует лучший аффинитет с глутатионредуктазой. Антиоксиданты могут предохранять от индуцированной гликемией дисфункции нервного волокна или улучшать течение диабетической нейропатии.

Уникальность АЛК как антиоксиданта заключается в следующих свойствах: 1) способности напрямую элиминировать свободные радикалы; 2) способности к регенерации эндогенных антиоксидантов, таких как глутатион, витамины Е и С; 3) способности редуцировать продукцию свободных радикалов благодаря металл-хелатной активности.

АЛК в клинической практике​

С лечебными целями АЛК впервые начали использовать в 1966 г. в Германии для лечения больных диабетической полинейропатией и циррозом печени. Основой для этого послужили данные о низком уровне АЛК у этой категории пациентов [9]. Кроме того, на экспериментальных моделях диабета было установлено, что АЛК улучшает кровообращение и проводимость сигнала по нерву [11]. За десятилетия использования АЛК накоплены многочисленные доказательства эффективности данного препарата в отношении симптомов диабетической полинейропатии [30]. При этом была отмечена ее хорошая переносимость.

АЛК - препарат выбора для лечения диабетической нейропатии​

Основные исследования эффективности и безопасности АЛК для лечения диабетической нейропатии с соблюдением требований доказательной медицины были проведены в 1990-х годах. В первом крупном исследовании ALADIN I-III [36] изучались три различные дозировки АЛК. В исследование ALADIN I были включены 328 больных с типом 2 сахарного диабета. Они получали ЛК внутривенно в дозах 1200 мг, 600 мг, 100 мг или плацебо в течение 3 нед. Улучшение симптоматики на 30% и более наблюдалось у 71% пациентов, получавших 1200 мг АЛК в сутки; у 82% пациентов, получавших 600 мг АЛК в сутки; у 65% пациентов, получавших 100 мг АЛК в сутки; у 58% больных, получавших плацебо. В исследовании ALADIN II анализировались результаты лечения 65 пациентов, получавших две дозы таблетированной АЛК (600 или 1200 мг в день) или плацебо свыше 2 лет. Были получены убедительные доказательства клинического улучшения симптомов нейропатии. Основным показателем выраженности диабетической полинейропатии служила оценка по шкале Total Symptom Score (TSS), которая позволяла определить интенсивность и частоту в течение последних 24 ч основных позитивных невропатических симптомов, таких как стреляющая боль, жжение, онемение и парестезии. На основании этих позитивных результатов был разработан дизайн исследования ALADIN III, в котором проверялась гипотеза об эффективности короткого курса интервенозного введения АЛК с последующим длительным курсом таблетированного приема АЛК для лечения диабетической нейропатии [36]. В этом исследовании пациенты получали 600 или 1200 мг АЛК в день в течение 3 нед с последующим приемом таблетированной формы 1800 мг в день в течение 6 мес. Полученные результаты показали устойчивую тенденцию к снижению выраженности болевого синдрома, при этом не достигая степени статистической достоверности.

В исследовании ORPIL [15], в котором пациенты с сахарным диабетом 2 типа получали АЛК в дозе 1800 мг в день, было установлено достоверное улучшение эндоневральной функции после 3 нед лечения. В ходе исследования SYDNEY [7, 36] было доказано влияние АЛК на сенсорные симптомы диабетической полинейропатии. В него включены пациенты со стабильным диабетом, осложненным сенсомоторной нейропатией. Им было назначено внутривенное введение 600 мг АЛК или плацебо 5 дней в нед, всего 14 вливаний. После лечения наблюдалось значимое (p<0,001) улучшение по упоминавшейся выше шкале TSS. Помимо быстрого улучшения сенсорных симптомов наблюдалась редукция процессов дегенерации нервных волокон. Авторы сделали заключение, что АЛК может успешно использоваться для лечения сенсорных симптомов диабетической полинейропатии.

Тяжелым осложнением диабета, как известно, является также сердечно-сосудистая автономная нейропатия, которая обнаруживается у 25% пациентов. Такая нейропатия характеризуется редукцией вариабельности частоты сердечно-сосудистых сокращений (ЧСС) и ассоциирована с повышением риска смертности пациентов с диабетом. В этом отношении большой интерес представляет исследование DEKAN [35], в котором проводилась оценка эффективности 4-месячного курса АЛК в дозе 800 мг в день. Было установлено улучшение показателей вариабельности ЧСС по сравнению с плацебо. Были получены также доказательства преимущества длительного курса оральных форм АЛК для лечения как диабетической сенсомоторной нейропатии (600-1800 мг в день), так и кардиальной автономной нейропатии (800 мг в день). Кроме того была установлена эффективность комбинированного курса (600 мг в день внутривенно на протяжении 10 дней с последующим приемом таблетированной формы 600 мг в день в течение 50 дней) у пациентов с различными формами автономной нейропатии [35]. При этом отмечались регресс симптомов диабетической энтеропатии, уменьшение жалоб на головокружение и (или) неустойчивость в положении стоя, улучшение сексуальной функции. Полученные данные позволили авторам заключить, что АЛК эффективна в лечении различных форм диабетической автономной нейропатии.

В 2004 г. были опубликованы [38] данные метаанализа рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ALADIN I, ALADIN III, SYDNEY и NATHAN II, в которые вошли свыше 1000 больных. Были получены убедительные данные о том, что уже после 3 нед внутривенного введения АЛК в дозе 600 мг положительный эффект наблюдается более чем у 50% больных. При этом отмечалось, что улучшение наблюдается как в отношении позитивных нейропатических симптомов, так и неврологического дефицита.

Ежедневная доза 600 мг в форме таблеток показала оптимальное соотношение безопасности и эффективности [39] (исследование SYDNEY II), при использовании же суточной дозы 1200 мг у 21% пациентов возникла умеренная тошнота, что выше, чем в клинических исследованиях ALADIN I (15%) и ALADIN II (7%), в которых доза была аналогичной.

Постмаркетинговые наблюдения подтвердили высокобезопасный профиль АЛК [37].

Результаты проведенных клинических исследований позволили сформировать алгоритм лечения больных сахарным диабетом, имеющих диабетическую полинейропатию, внутривенным введением АЛК. Лечение начинают с внутривенного введения АЛК в разовой дозе 600 мг в течение 14-15 дней. В дальнейшем применяют таблетированные формы.

У российских неврологов и эндокринологов, которые располагают отечественными и зарубежными инъекционными и таблетированными препаратами АЛК, также накоплен большой клинический опыт использования АЛК при диабетической нейропатии. Среди препаратов отечественного производства выделяется препарат тиолепта, эффективный в отношении диабетической и алкогольной нейропатии [5]. Соответствующее сравнительное исследование [2] показало, что применение тиолепты в дозе 600 мг в сутки (2 таблетки по 300 мг однократно) в течение 2 мес, дополнительно к базовой терапии, поддерживающей эугликемию, обеспечивает более выраженную тенденцию к регрессу симптомов диабетической полинейропатии по сравнению с пациентами, получающими только базовую терапию: к концу лечения выраженность симптомов диабетической полинейропатии была меньше в основной группе пациентов, по сравнению с контрольной; имело место также исчезновение неврологической симптоматики по шкале TSS у 30% больных (в контрольной группе неврологическая симптоматика сохранялась); при электронейромиографическом исследовании отмечена статистически незначимая (р>0,05) тенденция к более выраженному увеличению скорости проведения импульса по чувствительным и двигательным нервам, а также амплитуд моторных и сенсорных ответов в основной группе.

Дополнительные возможности использования АЛК​

Из изложенного выше видно, что основным показанием для использования АЛК является сахарный диабет и связанные с нарушением обмена глюкозы осложнения, включая не только нейропатию, но и катаракту. Дополнительно можно отметить, что АЛК способствует снижению зависимости больных сахарным диабетом от инсулина.

Благодаря своим свойствам АЛК может быть использована в лечебных целях и при целом ряде других заболеваний. Из данных, которые мы приводим ниже, видно, что при некоторых болезнях уже получены определенные терапевтические результаты, при других же пока рассматриваются лишь предпосылки для применения АЛК.

АЛК и компрессионно-ишемическая радикулопатия​

На животных моделях (сдавление седалищного нерва крысы) доказан протективный эффект АЛК в отношении редукции оксидантного стресса при травматическом повреждении нервного волокна [32]. Эти данные могут служить основой для использования АЛК при лечении боли в спине, ассоциированной с радикулопатией. Наиболее частой причиной радикулопатии и радикулярной боли являются поясничные грыжи межпозвонкового диска. Повреждение нервного волокна зависит от длительности сдавления. Последовательный паттерн аксональной дегенерации и деградации миелина и последующей быстрой регенерации характерен для повреждения периферического нерва. Неоспоримым фактом является повышение уровня свободных радикалов после повреждения ткани. Повышенная продукция свободных радикалов в условиях неэффективного баланса клеточных антиоксидантных систем приводит к дополнительному прямому повреждению фосфолипидов мембран клетки, митохондрий, а также клеточных белков. Супероксиддисмутаза - одна из протективных систем, защищающая клетки от повреждения, связанного с воздействием свободных радикалов. Супероксиддисмутаза принадлежит к семейству метаталлопротеиназ. Она катализирует дисмутацию свободных радикалов, конечными продуктами которой являются вода и пероксид водорода, последний нейтрализуется благодаря активности каталазы. На экспериментальной модели поврежденного нервного волокна показано повышение активности супероксиддисмутазы и каталазы, что может быть ответом, нивелирующим оксидантный стресс. Несмотря на отсутствие полного понимания тонких механизмов повреждения нервного волокна, имеющихся на сегодняшний день фактов достаточно для предположения, что АЛК может повышать антиоксидантную защиту поврежденного волокна.

Недавние исследования M. Ranieri и соавт. [27] показали эффективность АЛК в отношении таких клинических симптомов, как боль, парестезии, гипостезия у пациентов с компрессионной радикулопатией, вследствие диско-радикулярного конфликта. Эти авторы установили положительное действие АЛК при оценке эффективности дополнительного использования комбинации АЛК и гамма-линоленовой кислоты в 6-недельной реабилитационной программе у пациентов с дискогенной радикулопатией по сравнению с аналогичной группой пациентов, леченных только в рамках реабилитационной программы. Дополнительные преимущества антиоксидантной терапии были продемонстрированы не только в отношении редукции боли, но и связанных с ней функциональных нарушений, оценивающихся по ряду известных шкал, в том числе в отношении улучшения качества жизни [17].

АЛК и алкогольная нейропатия. Антиоксидантная терапия рассматривается как один из возможных путей лечения токсических эффектов алкоголя на нервную систему. Хотя имеется масса публикаций о доказанном терапевтическом действии АЛК при диабетической полиневропатии, работы по изучению эффективности АЛК при алкогольной полиневропатии (АП) пока единичны.

И.А. Скляр и соавт. [4] установили, что АЛК эффективна у 70% пациентов с АП, она влияет на сенсорные и моторные симптомы и оказывает также положительный эффект на мучительные для больных болевые и парестетические проявления АП. Е.А. Ковражкиной и др. [3] при анализе эффективности и переносимости АЛК при АП в сравнении с тиамином было обнаружено, что АЛК достоверно эффективнее витамина В1 как по клиническим, так и электрофизиологическим показателям.

Лечение АЛК при АП можно считать этиотропным, так как препарат влияет на один из основных этиологических факторов формирования полиневропатии при хроническом алкоголизме - оксидантный стресс. Кроме того, имеются доказательства [26] прямого эффективного действия АЛК при этанол-обусловленной нейротоксичности in vivo.

АЛК и вибрационная болезнь. К числу основных симптомов вибрационной болезни относят сосудистые расстройства, проявляющиеся нарушениями периферического кровообращения, изменением тонуса капилляров, нарушением общей гемодинамики, а также развитием вегетативно-сенсорной полинейропатии конечностей. При этом ишемия эндоневрия запускает процессы оксидантного стресса, играющие важную роль в повреждении нервного волокна. Все это является достаточным основанием для использования антиоксидантной терапии, в частности АЛК, для лечения вибрационной болезни.

Соответствующее исследование было проведено В.Г. Артамоновой и Е.Л. Лашиной [1]: тиолепта была применена в сравнительном открытом рандомизированном исследовании в дозе 600 мг в сутки (длительность курса 21 день) для лечения вибрационной болезни с вегетативно-сенсорной полинейропатией. Дополнительное введение в терапию тиолепты привело к снижению частоты субъективных жалоб пациентов, стойкому уменьшению рецидивов болевого синдрома в конечностях, урежению частоты приступов ангиоспазмов. В группе пациентов, получавших тиолепту, имелась значимая позитивная динамика (р<0,05) электрофизиологических показателей, тестирующих состояние нервного волокна. После лечения наблюдалось возрастание скорости распространения возбуждения по моторным и сенсорным волокнам.

АЛК и вирус иммунодефицита. Для применения препаратов АЛК у инфицированных ВИЧ лиц есть определенные экспериментальные основания. Например, показано, что АЛК достоверно (30-70%) повышает у ВИЧ-инфицированных глутатион. Это может быть важно для восстановления гепатоцита, поскольку вирус иммунодефицита индуцирует дефицит глутатиона [13]. Более того, АЛК ингибирует репликацию вируса в острый и хронический период инфицирования клетки. In vitro АЛК проявляет синергичный с азатиаприном антивирусный эффект. Эта комбинация приводит к более сильной ингибиции репликации вируса, чем каждый препарат в отдельности [8]. Отдельные исследования показали, что АЛК снижает активность и инвазивную способность гена ВИЧ.

АЛК и старение кожи. Существуют предположения [24], что АЛК может способствовать элиминации поврежденного коллагена, оказывать превентивный эффект на процессы гликолизирования протеинов, которые предупреждают преждевременное старение и повреждение кожи (23). Клинически АЛК имеет преимущества перед витаминами С и Е в отношении таких симптомов, как улучшение цвета, тона и текстуры кожи. Не случайно АЛК традиционно входит в состав кремов, действие которых направлено на улучшение текстуры кожи и редукцию пор и морщин.

АЛК и сердечно-сосудистая система. Окисление липопротеидов низкой плотности (ЛНП) с образованием свободных радикалов способствует депонированию холестерина в артериальной стенке, что ассоциировано с атеросклерозом. Начиная с 1992 г. публикуются исследования, демонстрирующие синергичное действие АЛК с витаминами С и Е, направленное против свободнорадикального окисления ЛНП. Клинические работы подтверждают способность АЛК редуцировать ишемию и реперфузионное повреждение сердечной мышцы и головного мозга [10].

АЛК и лечение рассеянного склероза. Многие исследователи полагают, что в патогенезе рассеянного склероза большую роль может играть оксидантное повреждение. На модели экспериментального аутоиммунного энцефаломиелита у мышей была доказана эффективность АЛК в отношении редукции клинических симптомов энцефаломиелита (эффективность между 23 и 100%), уменьшения воспалительных процессов, демиелинизации и утраты аксонов в спинном мозге. Предполагается, что эффективность АЛК связана с ингибированием транспорта лимфоцитов через гемато-энцефалический барьер и, возможно, с ингибицией металлопротеиназ [18]. Однако рассмотрение АЛК как потенциального лекарства для лечения рассеянного склероза еще нуждается в исследовании.

Возможности АЛК для лечения нарушения обоняния. Обычно нарушение обоняния связано с инфекционным поражением верхних отделов респираторного тракта.

В одном из исследований [14] было установлено улучшение поствирусной обонятельной дисфункции под воздействием курсового (4,5 мес) приема АЛК в дозе 600 мг в день приблизительно у 60% больных.

Синдром хронической усталости. При рассмотрении причин развития синдрома хронической усталости некоторые исследователи допускают возможную роль изменения уровня свободных радикалов. Это, естественно, предполагает возможность использования антиоксидантной терапии. Такое исследование было проведено канадскими клиницистами, которые установили положительное влияние АЛК и других антиоксидантов в терапии рассматриваемого синдрома [17].

Возможности АЛК в профилактике лекарственной токсичности. Нейропатия может быть дозолимитированным побочным эффектом действия препаратов, используемых в лечении угрожающих жизни состояний, таких как онкологические заболевания, ВИЧ-инфекции. Речь идет в первую очередь о цитостатиках, которые часто являются причиной аксональной сенсомоторной нейропатии, или, реже, поражения тонких волокон у некоторых пациентов [23]. Индуцированная цитостатиками нейропатия может быть острой или хронической. Симптомы острой нейропатии появляются во время или через короткий промежуток после курса терапии препаратами, содержащими платину. Хроническая нейропатия может возникать недели или месяцы спустя после химиотерапии. Прогноз лекарственных нейропатий неблагоприятный, у некоторых пациентов симптомы остаются необратимыми. Некоторые противовирусные препараты также могут приводить к появлению сенсорной нейропатии.

В последнее время появились публикации о благоприятном эффекте АЛК при нейропатиях, индуцированных цитостатиками. Так, C. Gedlicka и соавт. [12] пациентам с индуцированной цитостатиками нейропатией назначали во время очередного курса АЛК в дозе 600 мг внутривенно в течение 3-5 нед, а затем 1800 мг в таблетированной форме до разрешения симптомов нейропатии, максимально до 6 мес. Средняя длительность лечения составляла 2 мес. Улучшение симптомов нейропатии в среднем наблюдалось спустя 4 нед лечения. Авторы делают вывод о полезности превентивного использования АЛК в сочетании с цитостатиками для лечения и профилактики поражения периферической нервной системы. Преимущества превентивного использования таблетированной формы АЛК (1800 мг в день, трехкратный прием) как минимум в течение 24 нед были подтверждены и в специальном рандомизированном исследовании [25]. Был установлен [6] позитивный эффект АЛК в отношении снижения риска кардиотоксичности цитостатиков: например, прием АЛК за 5 дней до и 2 дня после инъекции доксибицина приводит к клинически значимой редукции креатинфосфокиназы и лактатдегидрогеназы плазмы.

Дозирование АЛК​

Для лечения диабета рекомендуемая доза составляет 300-600 мг в день. Для антиоксидантной поддержки требуется 20-50 мг в день. Инъекционные и таблетированные формы зарегистрированы для лечения диабетической нейропатии. В России некоторые формы АЛК, например тиолепта, зарегистрированы для лечения алкогольной нейропатии.

Побочные эффекты АЛК​

АЛК характеризуется прекрасной переносимостью. Однако высокие дозы АЛК могут привести к возникновению тошноты, другим нарушениям желудочно-кишечного тракта, редуцированию минеральных веществ в организме. Среди побочных эффектов АЛК описаны также головная боль, кожная сыпь, мышечные крампи и снижение уровня глюкозы в крови. Поэтому больным, страдающим сахарным диабетом, рекомендуется регулярно определять уровень сахара во время приема АЛК.

Спойлер: Современный взгляд на возможности применения альфа-липоевой кислоты

Альфа-липоевая кислота (АЛК) является мощным антиоксидантом, что определяет возможность ее использования для лечения и профилактики широкого спектра заболеваний. Способность АЛК влиять на воспаление, апоптоз, кровоток, эндотелиальную дисфункцию, активацию нейротрансмиттеров, метаболические процессы обусловливает ее широкое применение в различных областях медицины.

Одно из перспективных направлений использования альфа-липоевой кислоты – нейрогенная эректильная дисфункция на фоне ожирения и метаболического синдрома. В России используется несколько препаратов альфа-липоевой кислоты, но наибольший практический опыт накоплен по препарату Эспа-липон, который одним из первых появился на российском рынке и отлично зарекомендовал себя с точки зрения эффективности.

Таблица 1. Дифференцированный подход к терапии метаболических нарушений с накоплением липидов в гепатоците
Клиническая фармакокинетика

Альфа-липоевая кислота является дисульфидным производным октановой кислоты [1]. АЛК – естественный коэнзим митохондрий мультиэнзимного комплекса, катализирующего окислительное декарбоксилирование альфа-кетокислот, таких как пируват и альфа-кетоглютарат. АЛК является мощным антиоксидантом, что определяет возможность ее терапевтического использования. Структурная формула и свойства АЛК были открыты в 1951 г., в том же году были проведены ее первые клинические испытания, применение альфа-липоевой кислоты у людей начато в 1970 г. Ранние исследования по использованию АЛК проводились на фоне недостаточного представления о механизмах ее действия и касались главным образом липидного и углеводного обмена.

Альфа-липоевая кислота является одновременно жиро- и водорастворимой, поэтому она может проникать в любые ткани организма, оказывая антиоксидантное действие не только вне, но и внутри клетки. Она также активизирует деятельность других антиоксидантов – витаминов А, С, глутатиона и коэнзима Q10. АЛК обладает уникальными свойствами, которые позволяют использовать ее для лечения и профилактики широкого спектра заболеваний, в первую очередь периферической нервной системы и мозга, поскольку нервная ткань крайне чувствительна к токсическому воздействию свободных радикалов. Традиционно АЛК используется в терапии диабетической полинейропатии. Однако токсическое действие свободных радикалов, приводящее в том числе к развитию нейропатии и одного из ее ранних проявлений – нейрогенной эректильной дисфункции, наблюдается при целом ряде других состояний, таких как сахарный диабет (СД), ожирение, старение, длительный прием лекарственных препаратов (токсическая нейропатия), метаболический синдром, метаболические заболевания печени.

Патогенетическое применение альфа-липоевой кислоты

Действие АЛК хорошо изучено у здоровых добровольцев и больных сахарным диабетом. Фармакокинетические характеристики АЛК при внутривенном введении не отличаются у здоровых людей и больных СД; выявлена линейная зависимость между концентрацией АЛК в плазме и дозой вводимого внутривенно препарата в диапазоне от 200 до 1200 мг [2]. При приеме таблеток у здоровых людей линейная зависимость концентрации АЛК в плазме от дозы препарата находилась в границах 50–600 мг. При любом способе введения через 24 ч в плазме не остается АЛК, поскольку она поступает в печень, сердце, почки, где аккумулируется, с последующей экскрецией [1].

Исследование биодоступности АЛК у здоровых людей при приеме таблеток на пустой желудок или сразу после завтрака показало, что пища значительно снижает концентрацию АЛК в плазме. В связи с этим рекомендуется прием таблеток АЛК сразу после сна за 30–45 мин до приема пищи. АЛК подвергается бета-окислительной деградации и выводится с мочой в виде метаболитов [2]. Многочисленные экспериментальные исследования продемонстрировали, что АЛК является мощнейшим антиоксидантом за счет участия в ресинтезе витамина Е, способности АЛК связывать свободные радикалы. Было высказано также предположение о том, что АЛК является антиоксидантом, защищающим сульфгидрильные группы системы транспортеров глюкозы, что, в свою очередь, приводит к повышению инсулинзависимой утилизации глюкозы [1].

Известно, что оксидативный стресс и отек из-за экстравазации плазмы, развивающиеся после травматического повреждения мозговой ткани, играют важную роль во вторичных механизмах нарушения мозговых функций. В литературе рассматривается возможность использования в этих случаях антиоксидантной терапии, включая АЛК. В эксперименте после травматического мозгового повреждения АЛК уменьшала выраженность оксидативного стресса, отек мозговой ткани и гистопатологические изменения [3]. Целый ряд антиоксидантов, включая АЛК, уменьшает активацию процессов апоптоза, обусловленную этанолом. В клиническом открытом исследовании 56 больных с алкогольной полинейропатией выявлено снижение позитивной и негативной невропатической симптоматики на фоне приема АЛК в дозе 300 мг ежедневно, причем АЛК оказалась более эффективной, чем тиамин.

В России имеется несколько препаратов альфа-липоевой кислоты, но наибольший практический опыт накоплен по препарату Эспа-липон, который одним из первых появился на российском рынке (1995) и отлично зарекомендовал себя как высокоэффективное средство. Благодаря оптимальным дозировкам, наличию пероральной и инфузионной форм выпуска, немецкому качеству и доступной цене Эспа-липон может максимально широко использоваться в современной медицине.

Клиническое применение альфа-липоевой кислоты

АЛК может использоваться при многих заболеваниях, в том числе при патологии центральной нервной системы, сопряженной с оксидативным стрессом и воспалительными изменениями. АЛК ингибирует миграцию Т-клеток в структуры центральной нервной системы. Показано, что АЛК может подавлять активность клеток, определяющих иммунный ответ путем ингибирования в них интерлейкинов и стимуляции цАМФ. В фибробластах пациентов с болезнью Альцгеймера выявлен выраженный оксидативный стресс, связанный с митохондриальной дисфункцией. В терапии болезни Альцгеймера АЛК рассматривается как один из методов нейропротекции. Нейропротекторные возможности АЛК реализуются за счет улучшения функции митохондрий. Показано, что АЛК увеличивает в головном мозге продукцию ацетилхолина за счет активации холинацетилтрансферазы и увеличения продукции ацетил-коэнзима А, уменьшает церебральный оксидативный стресс и синтез индуцибельной синтазы оксида азота, что является основой ее нейропротективного эффекта и дает возможность использования при нейродегенеративных процессах. В двух открытых клинических исследованиях 600 мг АЛК назначали больным с болезнью Альцгеймера в период от 12 до 48 месяцев и отметили замедление прогрессирования болезни при легкой степени деменции (ADAScog < 15) по сравнению с пациентами, не получавшими лечения или получавшими лечение ингибиторами ацетилхолинэстеразы [4]. АЛК также находит свое применение в гепатологии. В настоящее время отсутствуют лекарственные препараты с научно доказанным влиянием на метаболизм и выведение липидов из гепатоцитов. Однако медикаментозная терапия может существенно повлиять на последствия жирового гепатоза, а именно:

1. снизить уровень перикисного окисления липидов;
2. связать и инактивировать токсические субстраты в гепатоците в результате увеличения синтеза детоксикационных субстанций;
3. блокировать активность мезенхимально-воспалительных реакций;
4. замедлить прогрессирование фиброза [5].

Большое значение придается базисной терапии, включающей:

• прекращение действия этиологических факторов;
• полное исключение алкоголя;
• диету, богатую белками (1 г белка на 1 кг массы тела) и водорастворимыми витаминами, но бедную жирами;
• нормализацию в крови содержания глюкозы, липидов, мочевой кислоты при наличии соответствующих нарушений.

Как правило, при жировом гепатозе с известной этиологией, отсутствием осложнений и нормальными показателями биохимических тестов базисная терапия оказывается достаточной и адекватной, а регрессия жировой дистрофии наблюдается через 3–6 месяцев. В ряде случаев при алкогольной этиологии процесса требуется дополнительное к базисной терапии парентеральное введение водорастворимых витаминов (В1, В6, В2, РР, В12, С) в общепринятых терапевтических дозах в течение 10–14 дней [6]. Основными показаниями для медикаментозной терапии являются: развитие стеатогепатита и жировой гепатоз неизвестной этиологии или невозможность прекращения действия этиологических и дополнительных факторов риска его развития [3, 7]. На выбор конкретного препарата или их сочетаний в лечении метаболических поражений печени оказывают влияние многие факторы: этиология и ведущие патогенетические звенья процесса, степень активности, наличие системных и сопутствующих заболеваний, стоимость лекарств и, что важно, знания и опыт врача (табл. 1). Широкое использование препаратов альфа-липоевой кислоты (например, Эспа-липон) при заболеваниях печени обусловливают следующие эффекты АЛК [1, 5]:

• способность снижать уровень перикисного окисления липидов (связывает свободные радикалы и свободное тканевое железо);
• участие в окислении жирных кислот и ацетата (предупреждает развитие жирового стеатоза печени);
• декарбоксилирование бета-кетокислот (энергообеспечение клетки и профилактика развития кетоацидоза);
• повышение трансмембранного транспорта глюкозы в клетку (накопление гликогена в клетке, увеличение ее энергетического баланса);
• подавление синтеза оксида азота гепатоцитами (профилактика и купирование реологических расстройств и сосудистых нарушений).

Препараты альфа-липоевой кислоты рекомендуется использовать при алкогольном и неалкогольном стеатогепатите, при жировом стеатозе для профилактики прогрессирования и развития осложнений. Лечение можно проводить в виде монотерапии и в сочетании с другими антиоксидантами и гепатопротекторами.

В настоящее время имеются единичные публикации об эффективности лечения больных с заболеваниями печени, ассоциированными с вирусом гепатита С, комбинацией Эспа-липона 300 мг 2 раза в день, силимарина 300 мг 3 раза в день и селенметионина 200 мкг 2 раза в день, принимаемой в течение года [8]. Дополнительно назначались комплекс витаминов В, С, Е и микроэлементы. К окончанию годичного курса лечения у всех пациентов было достигнуто улучшение клинических и биохимических показателей без элиминации вируса гепатита С. Данное исследование показало, что при невозможности провести адекватную противовирусную терапию (наличие побочных эффектов и противопоказаний, неэффективность проводимой ранее терапии) использование гепатопротекторов существенно улучшает качество жизни данных больных. Таким образом, учитывая широкий спектр действия по восстановлению практически всех видов обмена в гепатоците, препараты альфа-липоевой кислоты (например, Эспа-липон) должны найти широкое распространение в лечении метаболических заболеваний печени алкогольного и неалкогольного генеза.

Одно из перспективных направлений использования альфа-липоевой кислоты, которое мы широко используем в своей работе, – нейрогенная эректильная дисфункция (ЭД) на фоне ожирения и метаболического синдрома. Диагностика нейрогенной ЭД, которую можно считать ярким клиническим проявлением негативного действия окислительного стресса, приводящего к снижению секреции оксида азота (основного нейромедиатора) кавернозными нервами, достаточно проста (метод Калинченко – Роживанова). Определение нейропатии полового члена проводится с помощью прибора Тиотерм, у которого имеются два разных конца – металлический (холодный) и пластмассовый (теплый). Пациенты с нейропатией не различают разницы между холодным и теплым концом.

По данным эпидемиологических исследований, частота диабетической нейропатии (ДН) при СД варьирует от 5 до 100% в зависимости от используемых методов обследования. Различия в частоте встречаемости обусловлены использованием различных критериев диагностики ДН [9]. Согласно сложившейся точке зрения, наиболее ранней и частой формой ДН является диабетическая периферическая полинейропатия (ДПН). У 7,5% больных с впервые выявленным СД 2 типа уже имеются клинические и лабораторные проявления ДПН [9]. Однако, согласно нашим многочисленным исследованиям, наиболее ранней и частой формой ДН у мужчин с СД является эректильная дисфункция, которая значительно ухудшает качество жизни не только мужчины, но и семейной пары, а также является причиной развития депрессии, негативно влияющей и на возможность достижения копменсации углеводного обмена.

Нами исследованы клинико-эпидемиологические характеристики нейрогенных форм нарушений половой функции у мужчин, больных СД [10]. В сплошное одномоментное исследование было включено 611 больных СД (репрезентативная выборка), проживающих в различных регионах Российской Федерации. Все пациенты были анкетированы по опроснику Международного индекса эректильной функции 5 (МИЭФ-5) и Aging Male Simptoms по Heinemann. Степень компенсации углеводного обмена оценивалась по уровню гликированного гемоглобина (HbA1c) (норма – до 6,4%). Скрининг диабетической полинейропатии осуществлялся путем исследования вибрационной, температурной и тактильной чувствительности нижних конечностей (шкала NDS по Янгу и шкала TSS). Для выявления нейропатии половых органов оценивали вибрационную, тактильную и температурную чувствительность полового члена методом Калинченко – Роживанова. Для исследования гемодинамики полового члена проводилась ультразвуковая допплерография аппаратом Minimax Doppler Fono фирмы Minimax с датчиком 10 мГц. При статистической обработке данных использовали пакет прикладных программ Statistica (StatSoft Inc., США, версия 6.0).

Выявлено увеличение распространенности ЭД в старших возрастных группах. С возрастом и у мужчин, и у женщин происходит снижение секреции половых гормонов – важных эндогенных антиоксидантов, что усугубляет проявления окислительного стресса, а у ряда пациентов без сахарного диабета является ведущей причиной его возникновения. Кроме того, нами установлено, что нейрогенная форма ЭД у больных с СД 1 и 2 типов возникла раньше первых клинических проявлений дистальной диабетической нейропатии не менее чем в 37,4 и 51,9% случаев соответственно. Данная особенность позволяет использовать нейрогенную форму ЭД как ранний клинический прогностический признак развития дистальной диабетической нейропатии. Следует еще раз отметить, что сахарный диабет является не единственной причиной развития нейрогенной эректильной дисфункции. Когда определение чувствительности полового члена вошло в рутинную практику, мы стали выявлять достаточную распространенность ЭД и у мужчин без сахарного диабета. Нам удалось выделить несколько причин развития нейрогенной ЭД, на основании чего мы предлагаем следующую классификацию нейрогенной ЭД:

1. Диабетическая нейрогенная ЭД.
2. Травматическая нейрогенная ЭД (нередко наблюдается после операций на органах малого таза и половом члене).
3. Токсическая нейрогенная ЭД (развивается на фоне приема алкоголя, длительного приема лекарственных препаратов, уремии, поражения печени, авитаминоза; нейропатия, развившаяся на фоне инфекций, системных заболеваний, аллергических заболеваний).
4. Возрастная нейрогенная ЭД (развивается на фоне снижения секреции тестостерона).

Своевременное применение АЛК при нейрогенной эректильной дисфункции на фоне ожирения является профилактикой развития сосудистой эректильной дисфункции, которая достаточно трудно поддается терапии и предшествует более серьезным сосудистым катастрофам, таким как инсульт и ишемическая болезнь сердца. Оксидативный стресс, гиперхолестеринемия, активация эндотелия и адгезия моноцитов являются звеньями формирования атеросклеротического поражения сосудистой стенки.

В эксперименте доказано, что введение АЛК уменьшало размеры атеросклеротических бляшек в брюшной аорте, что сопровождалось уменьшением содержания жировых и воспалительных клеток в стенке аорты. АЛК улучшала сосудистую реакцию на ангиотензин II, ацетилхолин и инсулин, уменьшала оксидативный стресс. Применение АЛК уменьшает свободнорадикальное повреждение миоцитов вследствие оксидативного стресса при ишемии миокарда. В эксперименте назначение АЛК приводило к значительному снижению апоптоза, уменьшению перекисного окисления липидов, увеличению активности глутатиона и в митохондриях кардиомиоцитов, что препятствовало развитию необратимых нарушений сердечной функции. В исследовании ISLAND прием таблеток АЛК в дозе 300 мг в качестве монотерапии у больных с метаболическим синдромом в течение 4 недель приводил к увеличению эндотелий-зависимой вазодилатации брахиальной артерии, что сопровождалось уменьшением содержания в плазме интерлейкина-6 и активатора плазминогена-1. Таким образом, показано действие АЛК на эндотелиальную дисфункцию, реализующееся через влияние на противовоспалительные и антитромботические механизмы [11].

В пилотных исследованиях показано, что АЛК уменьшает апоптоз, связанный с оксидативным стрессом, но стимулирует процессы апоптоза в различных раковых клетках. В эксперименте на культуре клеток показано, что АЛК дозозависимо ингибирует пролиферацию клеток рака молочной железы человека и активирует в них процесс апоптоза. Аналогичные результаты были получены для клеток рака легкого, причем АЛК активирует апоптоз в раковых клетках как каспаза-независимым, так и каспаза-зависимым путем. Врачи из Нью-Мехико (США) описали случай больного раком поджелудочной железы с метастазами в печень, состояние которого улучшилось после инфузий АЛК в сочетании с приемом низких доз налтрексона. Больной был жив и хорошо себя чувствовал через 78 месяцев после первоначального описания. Цисплатин, широко используемый противораковый препарат, приводит к увеличению перекисного окисления липидов и снижению активности антиоксидантных ферментов в почечной ткани. Лечение цисплатином может стать причиной острого поражения почек, причем могут возникать необратимые нарушения фильтрации. В эксперименте показано, что АЛК уменьшает симптомы острого почечного поражения за счет уменьшения экспрессии воспалительных молекул адгезии и процессов апоптоза. Химиотерапия цисплатином и паклитакселом может вызывать поражение периферических нервов из-за нарушения функций митохондриального аппарата клеток. В эксперименте показано, что АЛК может предотвращать развитие полинейропатии, уменьшая оксидативный стресс и предохраняя митохондрии от повреждения при использовании этих препаратов [12].

Заключение

Таким образом, анализ экспериментальных и клинических исследований свидетельствует об универсальности антиоксидантного действия АЛК в сосудистом русле и цитоплазме клеточных структур различных органов. Возможность с помощью применения альфа-липоевой кислоты влиять на воспаление, апоптоз, кровоток, эндотелиальную дисфункцию, активацию нейротрансмиттеров, метаболические процессы позволяет рассматривать ее препараты как потенциальное лекарственное средство в различных областях медицины. Мы считаем, что у всех пациентов с нейрогенной эректильной дисфункцией применение альфа-липоевой кислоты должно носить курсовой режим, и отменять препарат возможно только при полном восстановлении половой функции и устранении причин окислительного стресса (ликвидация ожирения, метаболического синдрома, токсических факторов).

 

[zdark]

димексид

Димексид - пособие для докторов
Арчи Скотт

 

[Tima]

Читаем правила внимательно, не нарушая их на форуме впоследствии.

Правила пользования сайтом

Правила общения и поведения на сайте: в чате, форуме и других его разделах. Что можно и что нельзя делать на сайте FishingSib.ru? Всю необходимую информацию вы найдете здесь.

www.fishingsib.ru

 

[Karabas_19]

Аскарида и сама умрет через год, если новых не цеплять, Нет у неё самоинвазии!

 

[Karabas_19]

Сознавайтесь что кто нарушил?)