Лямблиоз — широко распространенное инвазивное протозойное заболевание, течение которого может варьировать от субклинической до тяжелой формы. Возбудителем лямблиоза является Lamblia intestinalis (Giardia lamblia) [15].
Лямблиоз распространен во всех странах мира, в частности в США — 7,4 %, Норвегии — 3,3 %, России — от 12 до 35 %. Уровень заболеваемости колеблется от 0,5 до 18 % [5, 12].
Основным источником инфекции является человек. Различают три основные пути передачи лямблиоза: водный, контактно-бытовой и пищевой.
Поступая в организм человека, лямблии прикрепляются к ворсинкам слизистой оболочки проксимальных отделов тонкой кишки и оказывают ряд патологических эффектов: адсорбируют продукты расщепления пищи; вызывают воспаление тонкой кишки, субатрофические и атрофические ее изменения, что приводит к развитию мальабсорбции и вторичной ферментопатии; нарушают связывание желчных кислот, моторику кишечника и желчевыводящих путей [1, 11].
Нарушение регуляторной функции двенадцатиперстной кишки при лямблиозе является одной из причин втягивания в патологический процесс желудка, желчевыводящей системы, поджелудочной железы. Например, изменение физико-химического состава желчи и снижение ее бактерицидности создают благоприятную среду для развития лямблий. Проникая в желчный пузырь и желчные протоки, лямблии своими продуктами жизнедеятельности и распада, механическим повреждением слизистой оболочки усиливают проявления дискинезии, создают условия для развития бактериальной инфекции и возникновения воспалительного процесса. Клинически выделяют тонкокишечную и гепатобилиарную формы лямблиозов [2, 6].
Лямблиоз может протекать остро и хронически. Причем, как правило, острый лямблиоз без лечения переходит в хронический, что связано со снижением синтеза секреторного иммуноглобулина А, которое ведет к хронизации воспалительных процессов в желудочно-кишечном тракте и/или системе печени.
Суммируя вышеприведенное, можно говорить о несомненной патогенной роли лямблий в развитии заболеваний желчного пузыря и желчевыводящих путей, а также в формировании синдромов хронической эндогенной интоксикации, вторичной иммунной недостаточности, сенсибилизации организма, развивающихся в результате длительной персистенции лямблий и воздействия их метаболитов на организм.
Для гепатобилиарной формы лямблиоза характерна дискинезия желчевыводящих путей со спазмом или атонией сфинктеров. Нередко поражение желчевыводящих путей сочетается с гастритом, гастродуоденитом, панкреатитом [6].
С учетом широкого спектра патогенного воздействия на организм на первый план выходит проблема эффективного лечения лямблиоза.
Для лечения лямблиоза традиционно используют химиопрепараты из группы имидазолов (метронидазол, тинидазол) и препараты нитрофуранового (фуразолидон) ряда [3, 4, 7, 16]. Но в последнее время все чаще появляются данные о развитии устойчивых к антипаразитарным средствам (в частности, к метронидазолу, тинидазолу) форм лямблиоза. Например, изначально для лечения лямблиоза широко применяли метронидазол, однако в настоящее время он по эффективности уступает даже фуразолидону [9, 10].
В связи с недостаточной клинической эффективностью, наличием побочных эффектов, длительным приемом противолямблиозных препаратов продолжаются поиск и разработка новых средств лечения этого недуга.
На современном этапе наиболее эффективными противолямблиозными средствами являются препараты орнидазола.
Орнидазол относится к группе нитроимидазолов. Механизм его действия связан с нарушением структуры ДНК в микроорганизмах и простейших. При проникновении орнидазола в клетку происходит восстановление его нитрогруппы под действием ферментных систем бактерий. Активная восстановленная форма препарата нарушает репликацию ДНК и синтез белка, ингибирует тканевое дыхание [7, 13].
При приеме внутрь орнидазол хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Его биодоступность составляет 90 %, с белками плазмы связывается незначительное количество препарата. Период полувыведения составляет около 13 ч.
Спектр противомикробной активности орнидазола примерно такой же, как и у метронидазола, — он активен в отношении Trichomonas vaginalis, Entamoeba histolytica, Giardia lamblia, Bacteroides, Clostridium spp., Fusobacterium spp. и анаэробных кокков [4, 13, 14].
Однако в отличие от метронидазола и тинидазола орнидазол относится к препаратам нового поколения, особенностью которых является наличие активного радикала, проникающего в микроорганизм путем активного и пассивного транспорта, вызывая его гибель.
В частности, орнидазол содержит атом хлора, имеет более высокую продолжительность максимального действия. Хорошо переносится, вызывает меньшее количество побочных действий в сравнении с его предшественниками — метронидазолом и тинидазолом (так как в меньшей степени связывается с белками плазмы — до 13 %). Как правило, побочные эффекты незначительны: иногда возможны головная боль, повышенная утомляемость, диспептические реакции.
Особый интерес представляет отсутствие устойчивости у возбудителей к орнидазолу — практически нет сообщений о резистентности возбудителей к данному препарату.
Кроме того, препарат не метаболизируется через систему цитохром Р450 в печени, что делает возможным его применение при поражениях печени и значительно снижает токсичность [8]. Вследствие отсутствия влияния на систему цитохром Р450 орнидазол подходит для комплексной терапии различных заболеваний в комбинации с другими препаратами. Следует отметить, что к применению орнидазола существуют минимальные противопоказания: ранний срок беременности, лактация, заболевания ЦНС.
Немаловажна и возможность приема препарата независимо от еды, что способствует повышению комплайенса.
С нашей точки зрения, использование орнидазола у пациентов с лямблиозом может значительно повысить эффективность терапии на фоне хорошей переносимости препарата и без выраженных побочных эффектов.
В Украине зарегистрировано большое количество препаратов орнидазола, среди которых и препарат Мератин производства Mill Healthcare (Великобритания). Его выпускают в таблетках, содержащих 500 мг орнидазола, и растворах для инфузий, содержащих 500 мг орнидазола в 100 мл.
В Институте терапии имени Л.Т. Малой АМН Украины проводили клиническое открытое неконтролируемое исследование эффективности и безопасности использования Мератина при лечении больных с гепатобилиарной формой лямблиоза.
Цель исследования — оценка антилямблиозной активности препарата Мератин и его безопасности при хронической гепатобилиарной форме лямблиоза.
Материалы и методы исследования
В соответствии с протоколом исследования были отобраны 30 пациентов с гепатобилиарной формой лямблиоза в возрасте от 18 до 30 лет при отсутствии указаний о приеме антибактериальных препаратов в течение 5 нед., предшествующих исследованию, с нормальными показателями печеночных трансаминаз аспартат- и аланинаминотрансферазы (АСТ и АЛТ), а также способных к сотрудничеству в исследовании. Среди включенных в исследование было 17 (56,7 %) мужчин и 13 (43,3 %) женщин. Средний возраст пациентов составил 23,7 ± 2,1 года.
Критериями исключения из исследования были: неспособность пациента к сотрудничеству; несогласие пациента на участие в исследовании; поражение печени (гепатит любой этиологии, цирроз и т.д.); вирусные и бактериальные инфекции; серьезные соматические заболевания (тяжелая сердечная, печеночная, почечная недостаточность, сахарный диабет, нестабильная стенокардия); тяжелые заболевания нервной системы и злокачественные новообразования; злоупотребление алкоголем, употребление наркотиков; указание в анамнезе на аллергические реакции на данную фармакологическую группу; прием антибактериальных препаратов в течение 5 нед., предшествующих исследованию; беременность и кормление грудью.
Использовали метод случайной выборки из пациентов стационара гастроэнтерологического отделения и консультативной поликлиники института.
Обследование проводили по единой схеме (комплекс клинико-лабораторных и инструментальных исследований):
1. Опрос и осмотр больного с оценкой динамики ведущих клинических синдромов; выявление побочных эффектов лечения. Клинические проявления болезни оценивали до начала лечения, на 6-е сутки лечения и на 40-е сутки после его окончания.
2. Определение клинических и биохимических показателей крови, включающее количество эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов с подсчетом лейкоцитарной формулы, СОЭ, уровни АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы, общего билирубина и его фракций, тимоловую пробу, до начала лечения, на 6-е сутки лечения и на 40-е сутки после окончания терапии.
3. Выявление лямблий путем серологической диагностики по обнаружению специфических антител методом ИФА в крови. Исследование проводили до начала лечения и на 40-е сутки после окончания терапии, так как специфические антитела могут обнаруживаться в крови еще в течение 35–38 сут. после санации.
Предпочтение серологическому методу диагностики лямблий перед рутинными (микроскопическое исследование кала и дуоденального содержимого) было отдано на основании его высокой точности и простоты, поскольку для получения достоверного результата необходимо исследовать фекалии около 10 раз и около 3 раз — дуоденальное содержимое.
4. Морфологическую оценку состояния печени и желчевыводящих путей проводили путем УЗИ. Определяли структуру печени, желчного пузыря и желчных протоков (размеры, толщина стенки), двигательную функцию желчного пузыря (исследование объемов желчного пузыря натощак, а также объем желчного пузыря и процент его сокращения через 45 мин после желчегонного завтрака). Исследовали до начала лечения, на 6-е сутки от его начала и на 40-е сутки после окончания терапии.
В соответствии с критериями оценки сокращения желчного пузыря (сохранение 50 % от первоначального объема после желчегонного завтрака) судили о наличии и типе его дискинезии.
Объем желчного пузыря менее 50 % расценивали как свидетельство гипокинетического типа дискинезии, более 75 % — гиперкинетического.
Эффективность лечения Мератином оценивали по следующим параметрам:
— динамика клинических и биохимических показателей крови (количество эритроцитов, уровень гемоглобина, содержание лейкоцитов с подсчетом лейкоцитарной формулы, СОЭ, уровни АЛТ, ACT, щелочной фосфатазы, общего билирубина и его фракций, результаты тимоловой пробы);
— динамика данных УЗИ о структуре печени и желчного пузыря и его двигательной функции. Нормализацией двигательной функции желчного пузыря считали процент его опорожнения после желчегонного завтрака в пределах 50–75 %;
— эффективность уничтожения лямблий (количество случаев). Элиминацию рассматривали как успешную, если результаты серологического исследования были отрицательными;
— субъективная оценка пациента.
Все пациенты получали Мератин в течение 5 сут. по 1000 мг за два приема внутрь. Для профилактики реакции на массовую гибель лямблий (реакция Гексгеймера — Яриша — Лукашевич) в первые сутки назначали половину дозы (по 500 мг 1 раз/сут.). Протоколом было предусмотрено назначение антигистаминных (лоратадин) препаратов и сорбентов (смекта) для устранения побочных эффектов.
Математическая обработка результатов проведена на персональном компьютере с использованием пакета программ Exсel 2003.
Результаты и их обсуждение
При анализе исходных данных обследования пациентов выявлено, что ведущими в клиническом течении заболевания были диспептический и болевой синдромы. У большинства больных (93,3 %) регистрировали абдоминальный болевой синдром, который проявлялся болью с локализацией в правом подреберье или надчревной области.
Практически у всех пациентов (96,7 %) наблюдался диспептический синдром. Наиболее часто они жаловались на тошноту, периодическую рвоту, горечь во рту, несколько реже — на неустойчивый стул и понос, а также вздутие живота.
У 2/3 больных регистрировали астеновегетативный синдром. Наиболее часто его проявления заключались в жалобах на общую слабость, утомляемость, раздражительность, снижение аппетита, головную боль, головокружение, плохой сон.
При УЗИ желчного пузыря до лечения у 28 (93,3 %) пациентов выявлены признаки нарушения его кинетики, из них у 12 — по гиперкинетическому и у 16 — по гипокинетическому типу.
При анализе крови (основных клинических и биохимических показателей) было выявлено увеличение количества лейкоцитов, в том числе нейтрофилов и эозинофилов, повышение щелочной фосфатазы, которая расценивается как биохимический маркер холестаза (табл. 1).
На фоне терапии Мератином у больных отмечалась положительная клиническая динамика. У 20 пациентов полностью исчезла абдоминальная боль к концу лечения. Через 5 сут. болевой синдром сохранился лишь у 1 пациента. Отмечено существенное влияние терапии и на купирование диспептического синдрома: у 22 больных к концу лечения полностью исчезли тошнота, горечь во рту, нарушения стула и вздутие живота.
Практически у всех пациентов после лечения нормализовались показатели крови. Особенно следует отметить, что терапия этим препаратом не оказывала значимого влияния на биохимические маркеры функции печени и воспаления, что может свидетельствовать об отсутствии токсического действия Мератина на печень (табл. 1).
При этом регистрировалась положительная динамика данных УЗИ: из 28 больных с признаками дискинезии желчного пузыря до лечения у 25 отмечена нормализация его функции (табл. 2). То есть функция желчного пузыря была восстановлена в 89,3 % случаев.
Успешная элиминация лямблий была достигнута у 29 (96,7 ± 3,26 %) пациентов.
Полученные результаты свидетельствуют о высокой элиминационной активности Мератина в отношении лямблий.
У больных при приеме Мератина практически не отмечено побочных эффектов. Ни одному из пациентов не было необходимости в дополнительном назначении препаратов. Все они отметили хорошую переносимость лечения. Лишь один больной на 2-е сутки лечения связал сухость во рту с приемом препарата. На следующий день лечение продолжили. Однако, со слов пациента, сухость во рту его больше не беспокоила.
Таким образом, использование препарата Мератин в качестве средства лечения больных с гепатобилиарной формой лямблиоза способствовало быстрому купированию клинических проявлений заболевания, ликвидации холестаза, нормализации двигательной функции желчного пузыря и самое главное — эффективному уничтожению лямблий на фоне хорошей переносимости лечения.
Выводы
1. Терапия Мератином способствовала эффективному уничтожению лямблий (в 96,7 ± 3,26 %) и быстрому купированию клинических проявлений заболевания с нормализацией функции системы печени.
2. Мератин хорошо переносился пациентами, не вызывал побочных эффектов, поэтому не потребовалась досрочная отмена препарата или дополнительное назначение других лекарств.
3. Безопасность Мератина подтверждена данными лабораторных показателей крови, которые возвращались к норме (уровень лейкоцитов, нейтрофилов, щелочной фосфатазы).
4. Терапия Мератином не только не оказывала значимого токсического влияния на печень, о чем свидетельствовали гематологические показатели, отражающие функцию печени после лечения (ACT, АЛТ, билирубин, тимоловая проба), но и косвенно способствовала устранению холестаза вследствие уничтожения паразитов (положительная динамика уровня щелочной фосфатазы до и после лечения).
Полученные данные позволяют рассматривать препарат Мератин в качестве перспективного
Разработано компанией Резольвента